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ARASENS试验事后分析：达罗他胺三联疗法对治mHSPC患者进展后生存期的影响

08月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗策略近年来显著演进，尤其是基于雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和化疗的联合方案。3期ARASENS试验已证实，在多西他赛和雄激素剥夺治疗（ADT）基础上加用达罗他胺可显著提高总生存期（OS）并延缓疾病进展。然而，对于治疗失败后后续治疗方案的选择及其对生存的影响仍不明确。本文基于ARASENS试验的事后分析，探讨不同后续治疗策略对患者进展后生存期的影响。

研究结果

随访期间记录患者接受的后续延长生命的系统性抗肿瘤治疗（包括ARPI、紫杉烷类、Ra-223、Lu-177 PSMA等）。研究允许医生与患者共同决策后续治疗方案。未接受后续治疗的患者（因死亡、退出或失访）未被纳入本次分析。在1305例接受随机分组的患者中，达罗他胺组有315例（48.4%）进入随访期，其中179例（56.8%）接受了后续抗肿瘤治疗；安慰剂组有495例（75.7%）进入随访期，其中374例（75.6%）接受了后续治疗。两组中未接受后续治疗的主要原因为死亡或患者主动退出。

后续治疗类型及原因

在达罗他胺治疗组，首次后续治疗中，112例（62.6%）的患者接受ARPI（阿比特龙或恩扎卢胺），52例（29.1%）接受紫杉烷类化疗（卡巴他赛或多西他赛），15例（8.3%）患者接受镭-223、阿帕他胺等其他治疗。安慰剂组中则有77.5%的患者首选ARPI，19%选择紫杉烷类化疗，3.5%患者接受其他治疗方案。两组中启动后续治疗的主要原因为影像学或临床进展（达罗他胺组61%，安慰剂组50%），其次为PSA进展（达罗他胺组30%，安慰剂组40%）（表1）。

表1 ARASENS试验中两组的后续抗肿瘤治疗启动原因

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进展后生存期分析

达罗他胺组接受ARPI或紫杉烷类化疗的患者中位进展后OS分别为13个月（95% CI 10–17）和11个月（95% CI 7.2–14），差异无统计学意义（HR 1.25, 95% CI 0.50–3.09）。安慰剂组接受ARPI的患者中位OS为23个月（95% CI 21–27），显著优于紫杉烷类化疗组的14个月（95% CI 11–21）（HR 3.18, 95% CI 1.56–6.50）（图1）。

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图1 首次后续治疗方案分层的进展后生存期：（A）达罗他胺组；（B）安慰剂

预后因素

多变量分析显示，高肿瘤负荷与较差生存显著相关（HR 1.82，95% CI 1.24-2.68）；从多西他赛结束至后续治疗时间每缩短1个月，死亡风险增加8%。以PSA进展启动治疗的患者比以临床/影像学进展启动的患者生存更好（HR 0.68，95% CI 0.51-0.91）。

研究讨论

1. 后续治疗选择的临床意义
本研究显示，在初始未接受达罗他胺强化治疗的ARPI naïve患者中，后续使用ARPI比化疗显著延长生存期（23个月 vs. 14个月）。这一结果与既往研究（如PREVAIL、COU-AA-302）一致，支持ARPI作为mCRPC阶段的有效治疗选择。然而，在初始接受达罗他胺治疗的患者中，后续使用ARPI或化疗的生存期无显著差异，提示可能存在ARPI类药物的交叉耐药。

2. 疾病负荷与治疗时机的影响
高肿瘤负荷和快速进展（即从化疗结束至后续治疗启动时间短）是预后不良的重要因素。这与CHAARTED研究和临床实践观察一致，强调这类患者需更积极的个体化治疗策略。

3. 与既往研究的对比
CARD试验表明，在既往接受过ARPI治疗的患者中，卡巴他赛较第二种ARPI显著延长OS（14 vs. 11个月）。本研究中达罗他胺组的结果（ARPI 13个月 vs. 化疗 11个月）与CARD试验一致，进一步验证了序贯治疗中机制交替的重要性。

达罗他胺三联疗法早期干预改变mHSPC患者疾病进程

ARASENS研究事后分析评估了中止研究治疗后接受后续抗肿瘤治疗患者的总生存期。结果显示，对于初始接受达罗他胺+多西他赛+ADT治疗的患者，不同类型后续治疗后的生存期差异极小；而对于初始接受安慰剂+多西他赛+ADT治疗的患者，后续使用ARPI相比紫杉烷类化疗可带来更长的生存期。这一发现凸显了ARPI在转移性前列腺癌患者中的有效性，并支持早期使用达罗他胺联合多西他赛+ADT进行强化治疗。

ARASENS试验确立了mHSPC三联疗法的概念，证实在多西他赛和ADT基础上加用达罗他胺可显著改善生存。然而，对于接受强化治疗后疾病进展的最佳管理策略仍不明确。本事后分析为疾病进展及中止研究治疗后的肿瘤学结局提供了重要见解。值得注意的是，初始未接受达罗他胺治疗的患者，后续使用ARPI比额外化疗带来更大的生存获益；相反，既往接受过达罗他胺治疗的患者，无论进展后使用ARPI还是化疗，生存结局均相似。重要的是，这些结果证实早期加入达罗他胺可带来显著生存获益，进一步强化了在该人群中使用三联疗法的理论基础。

ARASENS事后分析表明，对于初始未接受达罗他胺治疗的mHSPC患者，进展后首选ARPI治疗可显著延长生存；而初始接受达罗他胺强化治疗的患者，后续ARPI或化疗的生存获益相似，提示交叉耐药可能限制ARPI的序贯使用。高肿瘤负荷和快速进展是预后不良的关键因素。未来需进一步探索新型药物及个体化序列策略，以改善mHSPC患者进展后的治疗结局。

参考文献

Marc-Oliver Grimm,et al.Postprogression Survival of Patients with Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer who Received Darolutamide or Placebo in Combination with Docetaxel and Androgen Deprivation Therapy: Post Hoc Analysis of the Phase 3 ARASENS Trial. Eur Urol.2025 Jun 20:S0302-2838(25)00340-9.

责任编辑：CY
排版编辑：Crystal