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【直面高危，无惧挑战】刘澎教授：Pola-ZR/G三联方案有望打破高危R/R DLBCL治疗瓶颈

08月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

通过分析发现，约30%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者会在一线治疗后复发或表现为难治。大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDT-ASCR）是目前对化疗敏感且适合移植的复发/难治性（R/R）DLBCL患者的主要治疗手段^[1~2]。然而，不适合或无法接受HDT-ASCR治疗的患者则更依赖新药及创新治疗方案。随着靶向治疗如BTK抑制剂泽布替尼及免疫治疗的问世和应用，该类患者迎来了治疗新希望。

近日，复旦大学附属中山医院刘澎教授团队在Cancer Medicine杂志上发表了一项前瞻性观察性研究。该研究旨在评估维泊妥珠单抗（Pola）联合泽布替尼（Z）及一种CD20单抗（利妥昔单抗[R]或奥妥珠单抗[G]）（简称Pola-ZR/G方案）在R/R DLBCL患者中的有效性和安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的结果整理如下，并邀请主要研究者刘澎教授进行点评，详情如下。

Pola-ZR/G方案协同增效，BOR达70%有望击破R/R DLBCL治疗“坚冰”

在已注册的队列研究项目“淋巴瘤发病机制及预后因素研究”（NCT06203652）框架内，研究者开展了一项针对R/R DLBCL患者的真实世界前瞻性观察研究。该研究共纳入22例R/R DLBCL患者接受Pola-ZR/G方案治疗。入组患者的中位年龄为68岁，且为高危人群。其中，68%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分≥2分，大多数患者临床分期为AnnArbor III-IV期，国际预后指数（IPI）评分为4-5分，且59.09%的患者为非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型。由于研究中的non-GCB亚型患者数量较多（13/22），因此双表达的DLBCL患者比例超过30%（7/22）。

研究的治疗计划包括6个周期的Pola-ZR/G方案治疗（每个周期为期21天），随后进行泽布替尼单药治疗。在Pola-ZR和Pola-ZG亚组中，患者既往接受治疗的中位线数为1线，超一半的患者将Pola-ZR/G方案作为二线挽救治疗。另外，研究中还有18.18%的患者曾接受过以苯达莫司汀为基础的联合方案，40.91%的患者曾使用过来那度胺。

研究者还同时收集了73例接受传统挽救治疗（TST）的R/R DLBCL患者数据，并通过1:1倾向性评分匹配（PSM），筛选出20例患者作为对照组，以平衡临床特征，从而更客观地比较Pola-ZR/G方案与传统疗法的疗效及生存差异。

研究的主要终点为最佳总缓解率（BOR），次要终点包括中位无进展生存期（mPFS）、安全性和完全缓解率（CRR）。

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图1. 研究设计图

在22例患者中，中位治疗周期数为5，Pola-ZR/G亚组中分别有64%和36%的患者完成了计划的6个周期的治疗。所有患者均按100%剂量强度接受了 Pola、泽布替尼（160 mg，每日两次）以及标准剂量的CD20单抗治疗。研究的中位治疗间隔为21.2天，提示两种方案均具有良好的耐受性。

中位随访时间为16.1个月，Pola-ZR/G方案在R/R DLBCL患者中显示了令人鼓舞的疗效。在20例疗效可评估的患者中，经研究者评估的BOR为70%（14/20），CRR达到了45%（9/20）。其中，Pola-ZR亚组的BOR为77.77%，CRR为44.44%；Pola-ZG亚组的BOR为63.6%，CRR为45.45%。对于将Pola-ZR/G方案作为二线挽救治疗的DLBCL患者，BOR为60%，CRR为41.67%；而作为三线及以上治疗时，BOR和CRR分别提升至75%和50%。

无论入组患者的细胞遗传学状态、COO 亚型、肿瘤负荷或既往治疗线数如何，Pola-ZR/G方案在其中的疗效均保持一致。在14 例获得缓解的DLBCL患者中，中位缓解时间为64天，中位总缓解持续时间（DOR）为10.35个月；达CR的中位时间为64.5天（约3个周期）。

与TST组相比，无论是在PSM匹配前还是匹配后，Pola-ZR/G组的BOR和CRR均显著更高。经过PSM校正后，中位随访16.1个月，Pola-ZR/G组的mPFS相较于TST组得到显著改善，mPFS为8.7个月。另外，不论是PSM匹配前还是匹配后，Pola-ZR/G组的疾病进展风险均降低（p=0.038，p=0.021）。

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图2. Kaplan–Meier 分析展示了 1:1 PSM前（左图）与匹配后（右图）患者的PFS（A）及OS（B）

Pola-ZR/G 组的中位总生存期（mOS）尚未达到。尽管Pola-ZR/G组的mOS在PSM前显示出显著优势，死亡风险降低64%（p<0.01），但在PSM后两组间的差异未达到统计学意义。

此外，根据临床及生物学特征绘制的PFS森林图显示，接受Pola-ZR/G方案治疗的DLBCL患者均可获益，尤其见于ECOG≥2 分、Ann Arbor III–IV 期、GCB亚型以及无肿块病变的患者。OS森林图则提示，年龄<70 岁、ECOG≥2 分、non-GCB亚型的患者可从Pola-ZR/G方案中获益（图3）。而PFS与OS在亚组森林图中的差异可能与PSM后样本量较小有关，这也导致某些特征未能达到统计学显著性。

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图3. 采用多因素逻辑回归分析，展示PSM前后影响生存的森林图。A）PFS的森林图，B）OS的森林图，均按临床及生物学特征分层。

在安全性方面，Pola-ZR/G方案表现出可耐受的安全性特征。研究中常见的3~4级不良事件（AE）为各类感染和血液学毒性。具体而言，研究中出现主要与药物相关的感染发生率为40.91%，其中以肺部感染为主；主要的血液学毒性包括中性粒细胞减少症（31.82%）、白细胞减少症（31.82%）和血小板减少症（18.18%）。

研究期间未观察到3~4级严重输注反应，共3例患者出现肝功能异常，均发生于接受Pola-ZR方案治疗期间；3例患者出现1~2级高尿酸血症，可能与高肿瘤负荷导致的溶瘤反应有关，且在给予对症治疗后缓解。此外，有3例患者报告了药物相关的周围神经病变，但所有病例均为1~2级，未对日常生活功能造成影响。值得注意的是，研究期间无患者因AE而永久停止治疗^[3]。

综上所述，这项研究首次证实了Pola联合泽布替尼和CD20单抗的新型三联方案，在面临治疗困境的R/R DLBCL高危患者中，展现了优于传统挽救治疗的临床获益和可管理的安全性。研究还提示，该方案不仅可作为此类患者的有效治疗选择，亦有潜力成为患者等待后续巩固治疗的桥接疗法。在该研究中，已有7例患者在获得缓解后成功衔接了自体干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，并获得了更佳的生存预后，这进一步印证了该方案作为桥接治疗的临床价值。

专家点评

刘澎

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院淋巴瘤·骨髓瘤诊疗中心主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才
中华医学会血液学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会副主任委员
科研项目和论著：若干

刘澎教授：这项研究探索了Pola、泽布替尼与CD20单抗联合方案在R/R DLBCL领域的应用，为当前充满挑战的DLBCL临床实践提供了治疗新思路。该研究的设计巧妙，不仅阐明了新型联合方案背后坚实的科学依据——即各药物在作用机制上的协同与互补，更重要的是，其直面了DLBCL临床实践中的核心痛点。

研究令人鼓舞的亮点在于，该“无化疗”三联方案在高危DLBCL患者中（包括高龄、体力状况差、疾病分期晚、IPI评分高）展现了卓越的疗效和可控的安全性。尤其值得注意的是，即便在PSM前，Pola-ZR/G方案组患者的基线条件更为不利，但依然观察到了生存获益的趋势，这强有力地证明了该方案的临床潜力。

从临床应用层面看，Pola-ZR/G方案不仅为无法耐受标准化疗的年老体弱DLBCL患者提供了宝贵的治疗新选择，更关键的是，其成功扮演了“桥接治疗”的角色。在CAR-T细胞治疗日益重要的今天，如何有效控制DLBCL患者的病情、为后续细胞治疗创造条件是亟待解决的难题，而这项研究通过真实案例证实了Pola-ZR/G方案能帮助患者成功过渡到CAR-T细胞治疗或干细胞移植等根治性疗法，这具有重大的实践指导意义。

然而，上述研究亦存在匹配后样本量较小的局限性，这可能会影响生存分析的统计效能。尽管如此，此次探索无疑是成功的，其所取得的积极结果为后续更大规模的前瞻性随机对照试验奠定了坚实的基础，我们期待这些未来的研究能进一步确证该方案在R/R DLBCL治疗中的地位。

参考文献

1. C. Gisselbrecht, B. Glass, N. Mounier, et al., “Salvage Regimens With Autologous Transplantation for Relapsed Large B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era,” Journal of Clinical Oncology 28, no. 27 (2010): 4184–4190.
2. N. Mounier, T. El Gnaoui, H. Tilly, et al., “Rituximab Plus Gemcitabine and Oxaliplatin in Patients With Refractory/Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma Who Are Not Candidates for High-Dose Therapy. A Phase II Lymphoma Study Association Trial,” Haematologica 98, no. 11 (2013): 1726–1731.
3. Y. Zhang, Y. Ren, J. Zhuang, et al., “ Effectiveness and Safety of Polatuzumab Vedotin Plus an Anti-CD20 Monoclonal Antibody (Rituximab or Obinutuzumab) and Zanubrutinib in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma,” Cancer Medicine 14, no. 16 (2025): e71162, https://doi.org/10.1002/cam4.71162.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Sally