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8.25每日资讯：识别MSI-H/dMMR转移性肠癌免疫治疗的原发耐药；肠癌肝转移免疫治疗耐药挑战与应对策略

08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今日要闻

1. 识别MSI-H/dMMR转移性肠癌免疫治疗的原发耐药

2. 肠癌肝转移免疫治疗耐药挑战与应对策略

3. GPRC5D双抗塔奎妥单抗桥接BCMA CAR-T，输注后ORR达88%！新策略解锁骨髓瘤治疗新潜力

4. 结直肠癌再获优异疗效！应世生物Ifebemtinib拟三度纳入突破性治疗品种

5. 2/3晚期肺癌患者缓解！ADC联合免疫疗法一线治疗亮眼，中肿张力、方文峰领衔研究发表《自然-医学》

1. 识别MSI-H/dMMR转移性肠癌免疫治疗的原发耐药

基于KEYNOTE-177[1]和CheckMate 8HW研究的结果，免疫检查点抑制剂（ ICI）无论是抗PD-1单药，还是抗PD-1联合抗CTLA-4方案，均已成为微卫星不稳定高度（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线标准治疗。与化疗相比，免疫治疗在总体疗效上显著优越，但临床中仍有10%~30%的患者在治疗早期即出现疾病进展，即所谓原发耐药。如何识别并应对这一群体，正成为研究与实践的热点。

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2. 肠癌肝转移免疫治疗耐药挑战与应对策略

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌（CRC）治疗中取得了突破性进展。然而，在转移性结直肠癌（mCRC）中，肝转移的存在被证实会显著削弱免疫治疗疗效，这一问题已成为临床难题。

免疫疗法利用人体免疫系统，通过靶向肿瘤新抗原[肿瘤细胞上表达的独特标记，使细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）能够区分肿瘤细胞与正常细胞]来识别和攻击癌细胞。高水平的新抗原表达与肿瘤突变负荷增加相关，从而可能促使形成更具免疫原性的肿瘤微环境（TME）。在MSI-H/dMMR CRC中，由于突变负荷较高，免疫治疗反应远高于微卫星稳定（MSS）或错配修复正常（pMMR）的CRC。然而，大量临床研究显示，肝转移患者即使在MSI-H背景下，也难以从免疫治疗中获得同等获益。

一项法国回顾性研究发现，接受一线免疫治疗的dMMR/MSI-H CRC患者中，有无肝转移的疗效差异显著：伴随肝转移者的完全缓解率仅30%，而无肝转移者则高达70%；中位无进展生存期分别为2.0个月和超过60个月。

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3. GPRC5D双抗塔奎妥单抗桥接BCMA CAR-T，输注后ORR达88%！新策略解锁骨髓瘤治疗新潜力

靶向BCMA的CAR-T细胞疗法是复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗的重大突破，但其较长的生产周期对疾病进展迅速的患者构成了严峻挑战，凸显了有效桥接治疗的临床必要性。一项大型多中心真实世界研究显示，GPRC5D靶向双特异性抗体塔奎妥单抗 (Talquetamab) 作为桥接方案，在短期应用中展现出良好的疗效与安全性，有效率达71%，支持89%的高危、重度经治患者成功接受CAR-T输注，输注后总缓解率（ORR）达88%，为优化CAR-T治疗流程提供了重要的循证依据。

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4. 结直肠癌再获优异疗效！应世生物Ifebemtinib拟三度纳入突破性治疗品种

日前，江北新区南京生物医药谷园区聚焦实体瘤耐药和转移的创新药研发公司应世生物宣布，根据国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，其在研新药Ifebemtinib（IN10018）拟纳入突破性治疗品种，适应症为联合KRASG12C抑制剂garsorasib（D-1553）治疗至少经过二线治疗的KRASG12C突变阳性的局晚期或转移性结直肠癌（CRC）。

这也是Ifebemtinib继此前针对铂耐药卵巢癌和一线KRASG12C突变阳性的局晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）适应症获批突破性治疗后，三度被授予该资格。

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5. 2/3晚期肺癌患者缓解！ADC联合免疫疗法一线治疗亮眼，中肿张力、方文峰领衔研究发表《自然-医学》

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，对于缺乏可靶向基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线治疗以免疫检查点抑制剂（ICI）联合铂类化疗为主，但仍有大量患者面临应答不足或耐药的问题。缺乏可靶向基因突变的晚期NSCLC患者，5年生存率仅约20%。

近年来，抗体药物偶联物（ADC）因其“精准递送+高效杀伤”的特性成为肿瘤治疗的新热点。TROP2作为一个在70% NSCLC中过表达的靶点，成为ADC药物开发的重要方向。芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，此前称MK-2870/SKB264）是一款靶向TROP2的ADC，药物抗体比高达7.4:1，并采用独特的连接子-载荷系统，可增强抗肿瘤活性并降低药物毒性。此外，研究提示ADC也具有免疫调节作用，可能增强ICI的疗效。

在此背景下，中山大学肿瘤防治中心张力教授和方文峰教授团队领衔开展OptiTROP-Lung01试验，研究成果日前在《自然-医学》（Nature Medicine）发表。数据显示，在无驱动基因突变的晚期NSCLC患者一线治疗中，芦康沙妥珠单抗联合PD-L1抑制剂tagitanlimab带来亮眼疗效，两周一次方案可让2/3（66.7%）患者实现客观缓解，92.1%患者疾病控制。（来源：医学新视点）

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免疫检查点抑制剂（ ICI）无论是抗PD-1单药，还是抗PD-1联合抗CTLA-4方案，均已成为微卫星不稳定高度（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线标准治疗

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