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薛宏伟教授：从ALPINE中国亚组看泽布替尼治疗R/R CLL/SLL的疗效与安全性表现

2025年08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）源于成熟B淋巴细胞的克隆性扩增，发病高峰位于中老年阶段。其流行病学分布在不同地区之间并不一致，中国人群的年龄调整发病率明显低于欧美人群^1,2。

就治疗而言，这一病种长期面临可选手段有限、多数患者难以获得治愈的现实。局面的转变要等到布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂用于临床；但随着一代BTK抑制剂使用范围扩大，耐受性欠佳与部分毒性反应也陆续被观察到。新一代BTK抑制剂泽布替尼通过结构改造，在提高靶点占有率的同时减少了对其他激酶的结合，目标是在增强抗肿瘤活性的同时减轻毒副作用。

近期公布的一项分析从ALPINE试验中提取出中国复发/难治性（R/R）CLL/SLL人群，对泽布替尼与一代BTK抑制剂的疗效与安全性作了比较。围绕这份数据在本土临床中的意义，【肿瘤资讯】特别邀请青岛大学附属医院薛宏伟教授进行解读与点评，内容整理如下。

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试验框架与中国亚组构成：一项头对头III期研究的设计取向

ALPINE（NCT03734016）为一项全球多中心、头对头设计的III期试验。可入组者需年满18岁、此前至少接受过1线系统治疗，且ECOG体能状态评分处于0~2分。若患者既往用过BTK抑制剂，或合并严重心血管、肺部疾病，或有重度出血性疾病、卒中病史，或近3年内曾患其他恶性肿瘤，则不予纳入。

随机按1:1执行，一组口服泽布替尼160 mg、每日2次，另一组口服一代BTK抑制剂420 mg、每日1次，用药持续至疾病进展或毒性不可耐受。

主要终点设定为总缓解率（ORR），并由独立审查委员会（IRC）与研究者（INV）分别判定。次要终点上，除安全性外还包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

数据截止到2022年8月8日时，进入中国亚组分析的R/R CLL/SLL患者共90例，泽布替尼组47例、一代BTK抑制剂组43例。两组的人口学与临床特征大体可比，差异主要体现在男性构成上（泽布替尼组55.3% vs. 一代BTK抑制剂组69.8%）。全组中位年龄60.5岁；伴大包块疾病者占41.1%，携带del（17p）突变者占11.1%，携带TP53突变者占32.2%。既往治疗线数的中位值为1线，94.4%的患者用过除苯达莫司汀以外的烷化剂（图1）。

图1.研究流程示意

缓解评估：INV与IRC两套口径给出的ORR

在25.3个月的中位随访下，两种评估口径指向同一方向：泽布替尼组的缓解比例高于一代BTK抑制剂组。按INV判定，泽布替尼组ORR为80.9%，一代BTK抑制剂组为72.1%（图2）；若以IRC判定为准，两者依次为87.2%与76.7%。

图2.最佳缓解分布（中国亚组ITT人群，INV评估）

生存终点：PFS、高危亚组与OS的分层观察

随访中位数达22.6个月时，INV评估显示泽布替尼组的PFS较对照组显著改善，风险比[HR]为0.34（95%CI：0.15~0.77）。分时间点看，随访至18个月，泽布替尼组的PFS率为88.9%，一代BTK抑制剂组为66.8%；至24个月，两者依次是84.1%与55.8%，差距进一步拉开。泽布替尼组的中位PFS届时尚未达到，一代BTK抑制剂组则为32.1个月（图3）。IRC评估得到的结论与此一致。

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图3.无进展生存曲线（ITT人群，INV评估）

高危人群的结果同样值得关注：在del（17p）阳性或伴TP53突变的患者中，泽布替尼组的PFS依旧占优——INV口径下HR 0.49（95%CI：0.14~1.67），IRC口径下HR 0.51（95%CI：0.12~2.13）。

OS方面，两组的中位值均尚未达到；泽布替尼相对一代BTK抑制剂的HR为0.45（95%CI：0.14~1.50），随访满24个月时的OS率则是91.1%与81.2%（图4）。

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图4.总生存曲线（ITT人群，INV评估）

安全性谱系：从暴露时长到血液学与非血液学事件的比较

用药暴露方面，泽布替尼组的中位治疗时长为25.5个月，略长于一代BTK抑制剂组的23.7个月。在发生率达到或超过15%的非血液学治疗期间不良事件（TEAE）中，上呼吸道感染（URTI）于两组均有出现，发生率为35.6%（泽布替尼组）和30.2%（一代BTK抑制剂组）。

总体毒性负担上，泽布替尼组低于对照组：≥3级TEAE发生率为64.4%，对照组为72.1%；严重TEAE发生率为35.6%，对照组为51.2%。在发生率≥10%的非血液学≥3级事件中，肺炎于泽布替尼组为13.3%、对照组为18.6%，URTI则依次是11.1%和7.0%。

按事件类别分列后可见，血液学毒性方面，泽布替尼组与一代BTK抑制剂组的贫血发生率为31.1%和39.5%，中性粒细胞减少为42.2%和51.2%，血小板减少为28.9%和34.9%；非血液学方面，各种感染的发生率为77.8%和79.1%，皮肤癌为0%和2.3%，房颤/房扑同样为0%和4.7%。上述各项在泽布替尼组均处于更低水平，且≥3级的房颤/房扑与出血事件在两组都未出现。

归纳这一亚组的结果：在中国R/R CLL/SLL人群里，泽布替尼相对一代BTK抑制剂取得了更高的缓解率与更长的中位PFS，严重不良事件更少，整体安全性处于可控范围。由于其走向与全球ALPINE试验的整体结论并无背离，中国患者应用泽布替尼的疗效与安全性预期，可在同一证据框架下加以理解。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

薛宏伟教授：在西方国家，CLL/SLL位列最常见的白血病类型之列；但把视线移回国内，情况并不完全相同——中国患者起病年龄更早，且既往基于人群的研究数据相对不足。正因如此，任何一份针对中国CLL/SLL人群的高质量证据，都有其特殊的参考价值。

BTK抑制剂改变了这一疾病的治疗路径，这一点已无争议；不过一代药物在长程使用中暴露的耐受性问题，客观上限制了它的适用范围。泽布替尼通过分子结构上的调整，获得更高的靶点占有率与更低的脱靶效应，理论上有条件在疗效与安全性两端同时改善。ALPINE试验的中国患者亚组分析，正是对这一设想的一次检验。

疗效层面，90例中国患者给出的信息比较清晰。ORR在INV与IRC两种评估下都偏向泽布替尼组；差距更明显的是PFS，24个月时泽布替尼组为84.1%，一代BTK抑制剂组为55.8%。即便把范围缩小到del（17p）阳性或伴TP53突变这类预后不良人群，PFS的优势方向依然保留，说明疾病控制的持久性并未因高危特征而丧失。中国亚组与全球人群结果之间的一致，也从侧面支持了这种疗效表现的稳定。

安全性数据同样值得展开。严重不良事件的发生率在泽布替尼组更低，临床上格外关注的心血管毒性与出血事件亦然，贫血、中性粒细胞减少等血液学毒性的负担也相对更轻。CLL/SLL的治疗往往需要长期维持，毒性谱更为温和意味着患者更容易坚持用药、生活质量受到的干扰更小，这与中国患者的长期管理需求是契合的。

把上述内容放在一起看，ALPINE试验的中国亚组分析与全球结果方向一致，为泽布替尼用于R/R CLL/SLL的疗效与安全性提供了来自本土人群的数据支持。随访时间进一步延长、真实世界证据不断补充之后，这一药物在更多临床场景中的定位会更加清楚，也有助于为中国CLL/SLL患者选择治疗方案时提供更充分的参考。

还有一项与本土实践直接相关的问题需要在长期用药前考虑到，即乙型肝炎病毒感染的背景。我国人群的既往感染比例明显高于欧美，而B细胞导向治疗会削弱体液免疫，存在病毒再激活的可能；泽布替尼属需要持续服用的口服药物，用药周期以年计，这一风险不会随时间自然消退。因此在启动治疗前完成表面抗原与核心抗体的筛查、对既往感染者按需给予抗病毒预防并定期监测病毒载量与肝功能，是把长期治疗安全落到实处的一环。这一点在以西方人群为主体的全球研究中较少被重点讨论，却是中国医生在把上述结论用于本地患者时必须补上的一步。

参考文献

1.Tian Z, Liu M, Fang X, et al. Distinct Age-Related Clinical Features and Risk Assessment in Chinese With Chronic Lymphocytic Leukemia. Front Oncol. 2022 May 12;12:885150.
2.Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 2021 Dec 1;96(12):1679-1705.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally