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Thierry André教授：MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗原发性耐药的识别与对策

08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC），一线采用免疫检查点抑制剂（ICIs）单药或双免治疗，已成为标准治疗方案，但仍有相当一部分患者在治疗初期便出现疾病进展，即出现原发性耐药。近期的ASCO Daily News中，法国圣安东尼医院的Thierry André教授，就MSI-H/dMMR的mCRC患者中出现的免疫治疗原发性耐药问题，从识别、机制到未来方向，分享了他的深度见解。

Thierry André

教授

法国圣安东尼医院肿瘤内科主任
索邦大学肿瘤内科教授

累计发表500多篇同行评审文章（H指数101；63562次引用，Medline收录538篇出版物）

如何看待dMMR和/或MSI-H mCRC患者对ICIs产生的原发性耐药？该如何识别这些患者？

dMMR和/或MSI-H状态是预测免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的强效生物标志物，这一发现在2015年首次于mCRC患者中被报道¹。自此，ICIs彻底改变了这类患者的治疗格局。基于KEYNOTE-177和CheckMate-8HW研究的数据，帕博利珠单抗单药治疗，或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的联合方案，已成为当前的标准治疗^2-4。尽管ICIs相较于传统化疗（无论是否联用靶向药）具有明显优势，但仍有10%~30%的患者在治疗的最初几个月内出现疾病进展（即原发性耐药）。而在那些初期实现疾病控制的患者中，也有一部分会在治疗期间或治疗后出现疾病进展（即继发性耐药）^2-4。原发性耐药指的是在治疗初期（前几个月）未能获得缓解或疾病稳定，而继发性耐药则定义为在治疗超过6个月后发生的广泛性疾病进展。至今，导致这两种现象的内在机制尚未被完全阐明。

首要任务：排除误诊与假性进展

当患者在ICI(s)治疗的最初几个月内出现疾病进展时，首要任务是排除MSI-H/dMMR的误诊，并识别可能存在的假性进展。在CheckMate-8HW研究中，中心实验室检测显示，11.5%最初在地方被诊断为MSI-H或dMMR的患者，经中心确认后实为微卫星稳定（MSS）和错配修复功能完整（pMMR）^3,4。因此，当怀疑原发性耐药且手头只有一种检测结果时，需采用两种互补的方法——即免疫组织化学（IHC）和聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）进行复核，以避免误诊。若两种方法结果不一致，建议将样本送至专业的诊断中心进行最终确认⁵。

此外，大约10%接受ICIs治疗的患者会在治疗的前3个月内经历假性进展，这在接受抗PD-L1/抗PD-1单药治疗的患者中尤为常见，几乎占到了该时期所有“疾病进展”案例的一半⁶。因此，在治疗初期强烈推荐使用免疫治疗相关的实体瘤疗效评价标准（iRECIST）。对于影像学上初步判断为疾病进展的案例，应系统性地考虑假性进展的可能，特别是在患者临床获益持续，且实验室指标——尤其是癌胚抗原（CEA）——没有恶化或反而下降的情况下⁶。

现有临床特征的提示

目前临床实践中可获得的一些患者特征，也为我们提供了一些线索。从KEYNOTE-177和CheckMate-8HW研究的亚组分析中可以得到重要启示。在KEYNOTE-177研究中，尽管受限于仅74例患者的亚组分析，但结果显示帕博利珠单抗在携带RAS突变的患者中并未比化疗带来更优的无进展生存期（PFS）（风险比 HR=1.19）。相比之下，在CheckMate-8HW研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的方案在所有亚组中均显示出一致的PFS获益，包括携带RAS突变的患者以及存在肝、肺或腹膜转移的患者^2-4。肝转移对帕博利珠单抗单药疗效的影响尚不明确；一项队列研究报告称，伴有肝转移的患者接受抗PD-L1/抗PD-1单药治疗的PFS显著短于无肝转移的患者⁷。

潜在的预测因素与挑战

迄今为止，除上述因素外，尚无其他可靠的指标能够预测ICIs的耐药性。肿瘤突变负荷（TMB）似乎作用不大，除非其数值很低，但这通常与MSI-H/dMMR的误诊相关⁵。评估TMB作为预测生物标志物的一个局限性在于，目前缺乏一个标准化的突变数量来定义“高”与“低”的界限。从缓解类型来看，那些仅达到疾病稳定而未获得iRECIST标准缓解的患者，可能存在更高的继发性进展风险⁸。散发性与遗传性（林奇综合征）的MSI-H/dMMR肿瘤在对ICIs的敏感性上可能存在差异，但散发性病例是否比林奇综合征相关病例更易耐药，目前尚无定论⁵。此外，一项回顾性研究提出，基线时的常规CT扫描或可通过一项评分系统（基于年龄、病灶数量、总肿瘤体积和腹膜癌病的存在）来辅助实现个体化治疗（单药 vs 联合免疫），但这一结果仍需在III期临床试验中进行验证⁹。

肿瘤微环境与未来研究方向

考虑到患者反应的异质性，开发可靠的生物标志物和诊断方法以预测ICIs耐药至关重要。肿瘤微环境（TME）中的免疫图景深刻影响着ICIs的应答。部分MSI-H/dMMR肿瘤为免疫抑制性微环境，富含调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些细胞会抑制有效的抗肿瘤免疫反应，但目前尚无任何相关指标在临床实践中得到验证⁵。此外，抗原呈递机制的丢失或下调可以阻止细胞毒性T淋巴细胞识别肿瘤细胞，从而促进免疫逃逸⁵。

在目前缺乏有效预测因子来帮助我们筛选出仅需抗PD-1单药治疗即可获益的患者的情况下，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案在所有亚组中均展现出优于纳武利尤单抗单药的疗效。尽管这会增加毒性，但这一优势支持将该联合方案视作MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗。我们亟需定义并找到能够预测疗效的因子，以判断患者是否确实需要联合抗CTLA-4治疗。

目前，利用二代测序、多重免疫组化以及分析循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检等技术来预测耐药性的研究正在进行中。持续的科研探索和临床试验对于将这些发现转化为临床获益、改善MSI-H/dMMR mCRC患者的预后，并最终实现个体化的精准治疗策略至关重要。

参考文献

1.Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.
2.André T, Shiu K-K, Kim TW, et al; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
3.André T, Elez E, Van Cutsem E, et al; CheckMate 8HW Investigators. Nivolumab plus ipilimumab in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026.
4.André T, Elez E, Lenz H-J, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395.
5.Ambrosini M, Manca P, Nasca V, et al. Epidemiology, pathogenesis, biology and evolving management of MSI-H/dMMR cancers. Nat Rev Clin Oncol. 2025;22(6):385-407.
6.Colle R, Radzik A, Cohen R, et al. Pseudoprogression in patients treated with immune checkpoint inhibitors for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2021;144:9-16.
7.Saberzadeh-Ardestani B, Jones JC, McWilliams RR, et al. Metastatic site and clinical outcome of patients with deficient mismatch repair metastatic colorectal cancer treated with an immune checkpoint inhibitor in the first-line setting. Eur J Cancer. 2024;196:113433.
8.Lenz H-J, Lonardi S, Elez E, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) or NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): expanded analyses from CheckMate 8HW. J Clin Oncol. 2025;43:16s (suppl; abstr 3501).
9.Barbe R, Belkouchi Y, Menu Y, et al. Imaging-guided prognostic score-based approach to assess the benefits of combotherapy versus monotherapy with immune checkpoint inhibitors in metastatic MSI-H colorectal cancer patients. Eur J Cancer. 2024;202:114020.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

08月24日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

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王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

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李娜娜

上海蓝十字脑科医院 | 康复科

对于耐药确实是太头疼了，如果是可以有办法解决这个事情就好了啊