关键信息：
错配修复缺陷（dMMR）发生于15%～20%的Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌（CRC）患者中。针对微卫星高度不稳定（MSI-H）/dMMR CRC的新辅助免疫治疗，临床研究已提供了令人信服的证据，推动了相关药物获批并被纳入实践指南。
对于结肠癌，如果计划行手术，新辅助治疗可以是短程的单药免疫检查点抑制剂 (ICI) 或联合治疗；对于需要保留器官的患者（例如直肠癌），新辅助治疗可以是长程的。
仍有许多问题尚待解决，包括最佳治疗持续时间、单药与联合治疗的优劣，以及新辅助与辅助治疗的比较。
背景
dMMR发生于15%～20%的Ⅱ~Ⅲ期CRC患者[1,2]，MSI-H与dMMR常可互换使用。这类肿瘤对ICI显示出很高的应答率[3,4]。近年来，多项临床研究为新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR CRC中的应用提供了有力依据。
早期研究
多塔利单抗（dostarlimab）研究
一项Ⅱ期前瞻性试验[5]，入组117例Ⅰ~Ⅲ期dMMR实体瘤患者，给予多塔利单抗500 mg Q3W，共9个周期。
队列1：49例dMMR直肠癌患者，均获得临床完全缓解（cCR），并接受非手术管理（NOM）。
队列2：54例dMMR非直肠癌患者，其中33例结肠癌患者cCR率达82%（27/33），27例达cCR的患者中25例随访观察，未行手术。
该研究表明：新辅助多塔利单抗可使直肠癌患者豁免化疗、放疗和手术。最新数据显示，随访至36个月，cCR持续率达100%[5]。治疗耐受性良好，多数为1~2级不良事件。当前，对于结肠癌，NOM 策略尚未确立。然而，这项研究提示，对于早期 dMMR 结肠癌，NOM策略值得进一步考虑。
卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（NEOCAP研究）
NEOCAP研究[6]中，52例Ⅲ期CRC患者接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗4~8个周期，cCR率54%（28/52）。28例cCR患者中24例采取NOM策略。行手术患者病理完全缓解（pCR）率达61%。中位随访16.4个月，NOM组未见复发。
NICHE系列研究
NICHE研究[7]：纳入40例Ⅰ~Ⅲ期结肠癌患者，其中21例为dMMR型，20例为pMMR型（1例患者同时为pMMR和dMMR型），给予新辅助治疗[1剂伊匹木单抗1mg/kg（第1天） + 2剂纳武利尤单抗3mg/kg（第1天和第15天）]。dMMR组病理缓解率100%，其中主要病理缓解（MPR）率95%，pCR率60%；pMMR组病理缓解率27%。
NICHE-2研究[8]：115例dMMR局部晚期结肠癌患者（Ⅲ期占67%），接受与NICHE相同的方案，所有患者均在新辅助治疗后接受手术。MPR率98%，pCR率68%。仅4%的患者出现3~4级免疫相关不良事件（irAE），中位随访26个月无复发。
NICHE-3研究[9]：59例Ⅱ~Ⅲ期dMMR结肠癌，接受2周期纳武利尤单抗+ relatlimab（抗LAG-3单抗）联合治疗（剂量均为480mg），分别在第1天和第29天给药。病理缓解率97%，MPR率92%，pCR率68%。中位随访8个月时，98%的患者无复发。不良反应可接受，但irAE尤其是肝炎和结肠炎较NICHE-2更常见。
帕博利珠单抗单药治疗的研究
RESET-C研究[10]：85例Ⅰ~Ⅲ期dMMR结肠癌患者仅接受1剂帕博利珠单抗4 mg/kg。pCR率44%，MPR率57%；Ⅰ~Ⅱ期患者pCR率61%，Ⅲ期33%。70例患者随访≥1年，无复发。8%的患者出现3级不良事件 (AE)，其中仅4%的患者出现3级irAE。
NEOPRISM-CRC研究[11]：32例Ⅱ~Ⅲ期MSI-H/dMMR CRC患者，接受9周帕博利珠单抗新辅助治疗。pCR率59%，随访中位9.7个月时，100%无瘤生存。
与传统新辅助化疗比较
在FOxTROT研究[12]中，dMMR结肠癌患者使用FOLFOX ±帕尼单抗未获益。病理缓解率仅7%，2年复发率未降低。与免疫治疗结果形成鲜明对比。
讨论
尚待回答的核心问题：
最佳疗程：延长免疫治疗可维持更持久的CR，并可能降低继发肿瘤风险。长程治疗对于有保肛需求的低位直肠癌患者以及无法行手术的结肠癌患者尤其有意义。虽然说对于结肠癌患者，避免手术治疗的必要性较低，其主要目标是避免化疗和预防复发，但对于部分结肠癌患者而言，不进行手术的器官保留也是一个可行的目标。
单药 vs 联合：NICHE-2 研究表明，如果计划手术，短程的联合治疗是有效的[8]；对于因合并症等原因不适合手术的患者，可能需要更长的疗程。
新辅助 vs 辅助：由于术后肿瘤抗原显著减少以及血管和淋巴管结构的中断，辅助免疫治疗的效果可能较差。而新辅助免疫治疗能够提供免疫启动，并促进T细胞克隆的扩增[13]。这可能就是为什么即使在MSS型患者中，新辅助免疫治疗也能带来较高缓解率的原因。
早期肿瘤更敏感：在 NICHE研究[7]中，相当一部分MSS型肿瘤患者也获得了病理缓解。提示早期肿瘤的免疫学特征可能对ICI更敏感。此外，在新辅助治疗中，尚未发现任何不获益的特定亚组。
免疫教育：除了提供高cCR 和DFS率之外，新辅助免疫治疗的另一个潜在益处是教育免疫系统，增强长期免疫监视并可能降低继发性肿瘤的发病率。
生活质量：对于直肠癌患者，除了控制病情和保留器官外，生活质量的考量也至关重要，具体而言，包括无结肠造口术的生活以及生育能力和性功能的保护。从这些方面来看，新辅助ICI治疗似乎是一个极佳的选择。从截至目前的长期效果来看，单药多塔利单抗是可耐受且安全的。然而，如果采用长程的联合治疗方案，毒性风险可能会增加。
Ⅲ期研究进展
目前多为Ⅱ期研究，缺乏随机Ⅲ期试验。
AZUR-2研究（NCT05855200）：在早期可切除MSI-H/dMMR结肠癌患者的围手术期治疗中，对比多塔利单抗单药与标准治疗，正在进行中。
ATOMIC研究[14]：Ⅲ期dMMR结肠癌患者，辅助治疗随机接受 FOLFOX或FOLFOX联合阿替利珠单抗。该研究达到了主要终点。与仅使用mFOLFOX6相比，阿替利珠单抗联合 mFOLFOX6治疗组的3年DFS率显著提高 (86.4% vs 76.6%；HR 0.50； P = 0.0001)。然而，与 NICHE-2中短程术前治疗的3年DFS率为100%相比，同时考虑到术后6个月FOLFOX联合阿特珠单抗治疗的潜在毒性，该策略应仅用于无法接受术前免疫治疗的患者。
迄今为止报告的所有新辅助免疫治疗研究中，长期 DFS 均表现优异，这表明新辅助免疫治疗后进行辅助治疗不会带来任何益处。
结论
新辅助免疫治疗应推荐给所有符合条件的dMMR CRC患者。
对于结肠癌，计划手术时可选择短程的单药或联合ICI；对于需要保留器官的患者（例如直肠癌），可采用长程方案。
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