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达罗他胺三联方案在日本mHSPC中兼顾疗效和安全性，与全球研究保持一致！

08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是一种进展迅速且预后较差的晚期前列腺癌亚型。近年来，除了传统的雄激素剥夺治疗（ADT）外，联合新型抗雄激素药物和化疗已成为mHSPC治疗的新趋势。全球ARASENS研究结果显示，达罗他胺联合ADT及多西他赛能显著降低mHSPC患者的死亡风险，并具备良好的安全性。然而，鉴于日本患者在年龄结构及后续治疗接受情况等方面存在一定差异，达罗他胺联合治疗在日本mHSPC患者中的疗效与安全性亟需本土数据支持。因此，本研究聚焦日本mHSPC人群，旨在探讨达罗他胺联合ADT及多西他赛在该特定人群中的临床应用价值，为个体化治疗策略提供循证依据。

研究方法

本研究为随机对照的III期临床研究（NCT02799602），在2021年1月至2023年12月期间，涵盖了23个国家的286个中心进行患者招募。研究对象为年龄≥18岁的mHSPC患者，ECOG体能状态评分为0或1，符合接受ADT和多西他赛的条件。患者以1:1的比例随机分为两组，一组接受达罗他胺（600mg，口服，每日两次），另一组接受安慰剂，分层依据为疾病分期（M1a、M1b或M1c）和碱性磷酸酶（ALP）水平（正常上限之下或之上）。所有患者接受标准治疗，包括ADT和6个周期的多西他赛（75mg/m²）。主要终点为总体生存率（OS），次要终点包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的发生时间等。

研究结果

研究对象及基线特征

本研究在全球共纳入1305例患者，其中日本亚组共148例，分别为达罗他胺组63例，安慰剂组85例。日本亚组患者年龄偏大，≥75岁比例在达罗他胺组为35%，安慰剂组为16%。两组在基线人口学和疾病特征方面基本相似，且与总体人群特征一致。达罗他胺组的中位治疗持续时间为43.3个月，明显长于安慰剂组的15.4个月。研究终止时，达罗他胺组仍有49.2%患者在接受治疗，安慰剂组为18.8%。

总体生存期分析

在日本亚组中，达罗他胺组的总体生存风险比（HR）为0.91（95% CI 0.50–1.64），与安慰剂组相比未见明显改善。值得注意的是，安慰剂组有84.8%的患者接受了后续生命延长系统抗肿瘤治疗，达罗他胺组为70.4%。在全球总体人群中，达罗他胺治疗可使死亡风险降低32%（HR 0.68，95% CI 0.57–0.80，p<0.0001）。

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mCRPC进展时间

达罗他胺联合去势治疗和多西他赛可显著延长mCRPC进展时间，在日本亚组中，HR为0.31（95% CI 0.17–0.55），中位进展时间未到达，而安慰剂组为25.0个月（95% CI 16.4–36.0）。该结果与全球总体人群一致。

疼痛进展及后续系统性抗肿瘤治疗时间

达罗他胺组在延缓疼痛进展方面表现出一定趋势（HR 0.90，95% CI 0.51–1.58），但未达到统计学显著差异。达罗他胺组在延长至首次后续系统性抗肿瘤治疗的时间上具有明显优势（HR 0.35，95% CI 0.21–0.57）。

不良事件（AE）分析

在日本亚组中，任意级别治疗过程中出现的不良事件（AE）发生率达100%，两组严重AE发生率分别为达罗他胺组58.7%、安慰剂组45.9%。导致永久停药的AE分别为17.5%和10.6%。其中，4级AE在两组发生率均较高（达罗他胺组63.5%，安慰剂组64.7%），5级AE分别为4.8%和1.2%。高频率AE包括中性粒细胞计数下降（达罗他胺组63.5%，安慰剂组63.5%）、白细胞计数下降、脱发、外周水肿、乏力、贫血、味觉障碍、便秘、腹泻等。发热性中性粒细胞减少症在达罗他胺组和安慰剂组分别为14.3%和20.0%。此外，达罗他胺组严重AE发生率高于全球总体人群。大多数常见AE与多西他赛治疗相关，未观察到ARPI类药物特有AE的显著增加。

讨论

本研究针对日本mHSPC患者，评估了达罗他胺三联方案的疗效与安全性。尽管日本亚组的分析未经过统计功效验证，数据仍显示达罗他胺三联方案可能为mHSPC患者提供有效的治疗选择，且其使用结果与全球研究相一致，支持其作为日本患者的新标准治疗之一。

研究结果表明，达罗他胺三联方案在高风险日本患者中的疗效趋势积极，尽管这些患者的风险因素普遍较高。具体而言，达罗他胺在多个临床相关疗效指标上显示出优于安慰剂的趋势，且耐受性良好，没有发现新的安全隐患。这一发现对于医疗决策具有重要意义，可能为临床实践中高风险mHSPC患者的治疗提供新的指导方向。

此外，考虑到日本患者在接受多西他赛治疗的前景数据有限，本研究为药物的临床应用提供了重要的实证支持，尤其是在评估达罗他胺在日本mHSPC人群中的疗效与安全性方面。未来的研究应继续探索达罗他胺三联方案在不同人群中的应用，力求为患者带来更高的生存获益，并为mHSPC的治疗标准提供更为坚实的证据基础。

总结

本研究显示，达罗他胺联合ADT和多西他赛在日本mHSPC患者中表现出积极的疗效趋势，尽管患者的风险因素较高。该治疗组合不仅延长了mCRPC的进展时间，而且耐受性良好，无新的安全隐患。这为高风险的日本mHSPC患者提供了重要的临床证据，进一步推动达罗他胺在临床实践中的应用，可能为患者带来生存上的益处。

参考文献

Uemura, M,et al. Darolutamide in Japanese patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: Phase 3 ARASENS subgroup analysis. 2024.Cancer Medicine.

责任编辑：CY
排版编辑：Crystal