急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强、预后差的血液系统恶性肿瘤，尽管治疗手段不断进步，但患者生存率仍有待提高。传统的新药审批依赖于大型随机对照试验（RCT）中以“总生存期”（OS）为主要终点，这类研究耗时长、成本高，往往延缓了有效药物上市的步伐。近年来，可测量残留病灶（MRD）作为评估疾病负担和预测治疗反应的重要指标，逐渐受到关注。然而，尽管MRD已用于指导临床决策，但因其检测方法、阈值、时间点不统一，以及缺乏在试验水平上与OS获益的严格验证，它尚未被全球监管机构正式接受作为AML临床试验的主要终点用于新药批准。为此，MRD Partnership and Alliance in AML Clinical Treatment（MPAACT）联盟发起了一项旨在验证MRD作为AML临床药物审批替代终点的研究。近期，该研究结果已发表于Cancer杂志中，【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。
MRD指的是通过流式细胞术（MFC）、定量PCR（qPCR）、下一代测序（NGS）等高灵敏度技术，在患者达到形态学完全缓解（CR）后，仍能检测到的微量白血病细胞。它代表了更深层次的缓解状态。大量研究表明，达到MRD阴性的患者，其无病生存期（DFS）和OS均显著优于MRD阳性者，具备成为替代终点的潜力。
然而，MRD要正式纳入AML临床试验监管框架，仍需解决三大核心问题：一是检测方法缺乏标准化，不同技术灵敏度与适用性差异大；二是缺乏统一的MRD阈值与评估时间点；三是需在试验层面验证MRD与OS的关联性，而非仅停留在患者个体层面的相关性。为此，2018年成立的MPAACT联盟联合药企、学术机构、监管部门等多方力量，致力于构建MRD作为替代终点的验证路径。
研究团队通过系统综述与数据分析，从MRD检测技术、临床应用证据、监管指导原则、统计验证方法及患者可及性五大维度展开研究，具体如下：
MRD检测技术对比：系统评估多参数流式细胞术（MFC）、实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、数字 droplet PCR（ddPCR）、下一代测序（NGS）四种主流技术的优势、劣势及适用场景，重点分析各技术的检测灵敏度、患者覆盖率与标准化难度。
临床证据梳理：分别汇总成人与儿童AML临床试验中MRD的应用数据，包括不同治疗方案（强化化疗、低强度治疗、维持治疗等）下MRD状态与预后的关联，以及MRD转化（从阳性转为阴性）对治疗效果的预测价值。
监管与统计验证：整理美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）等机构的相关指导原则，设计“两步法”统计验证框架——先验证患者个体层面MRD与OS的相关性，再通过荟萃分析验证试验层面MRD治疗效应与OS治疗效应的关联性。
患者可及性分析：调研健康技术评估（HTA）机构与医保支付方对MRD作为替代终点的接受度，分析MRD检测普及面临的经济与技术障碍。
MRD检测技术各有优劣，标准化是关键
四种主流MRD检测技术在灵敏度、覆盖率与实用性上呈现显著差异，具体如下表所示：
研究同时指出，当前MRD检测存在两大共性问题：一是样本质量影响结果解读，监管机构常将不合格样本或缺失数据默认视为MRD阳性；二是检测方法验证不充分，2014~2021年美国 FDA收到的196项血液肿瘤药物申请中，仅28%包含MRD数据，且AML相关申请无一项将MRD数据纳入最终说明书，核心原因是检测验证不足（65%）与检测性能不稳定（24%）。
成人与儿童AML中，MRD均展现强预后价值
成人AML：MRD指导治疗决策显成效
2020年一项纳入11151例患者的荟萃分析显示，MRD阴性患者5年DFS率（64% vs 25%）与 OS率（68% vs 34%）显著优于MRD阳性患者，且这一关联在强化化疗、低强度治疗、移植后维持治疗等不同场景中均成立。
在靶向治疗领域，MRD的价值更为突出：例如在FLT3突变AML中，移植后使用FLT3抑制剂维持治疗，仅MRD阳性患者的复发风险显著降低（HR=0.52，95%CI：0.32-0.84，P=0.0065），而MRD阴性患者无明显获益；在IDH1/2突变AML中，使用艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗后，MRD阴性患者的CR率与生存期均显著高于MRD阳性患者。此外，低强度治疗方案（如维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷）中，MRD阴性患者的6个月OS率达8.4个月，远高于MRD阳性患者的4.1个月。
儿童AML：MRD是独立不良预后因素
与成人数据一致，儿童AML中MRD阳性同样是无事件生存期（EFS）、无复发生存期（RFS）、累积复发率（CIR）与OS的独立危险因素。一项纳入13项前瞻性与回顾性研究的系统综述显示，诱导治疗结束时（EOI1或EOI2）MRD阴性的儿童患者，3年OS率可达75%~100%，而 MRD阳性患者仅为56%左右。
不过，儿童与成人AML的MRD应用存在两点差异：一是儿童试验中MFC（阈值多为≥0.1%）是最主要的检测方法，NGS等分子技术应用较少；二是儿童试验中对照组设置较少，MRD对治疗效果的预测价值尚未充分验证。
监管指导原则逐步明确，统计验证路径清晰
各国监管机构已针对 MRD 制定初步指导原则，为其作为替代终点提供方向：
FDA：在2022年指南中认可骨髓MRD<0.01%可作为疗效支持证据，并指出“MRD阴性CR”（即 CR同时达到预设MRD阈值）可作为加速审批的早期终点。2024年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）进一步支持，在多发性骨髓瘤中，基于患者个体层面MRD与OS的强关联，MRD阴性CR可用于加速审批，这一逻辑或可推广至AML。
EMA：强调MRD需同时具备预后与预测价值，要求MRD分析需结合EFS/OS趋势，且药物需显著降低MRD水平；建议在荟萃分析中按检测方法（MFC/PCR/NGS）分层，区分移植与非移植患者，并探索不同治疗方案（强化/低强度）下的MRD价值。
英国药品和医疗产品监管局（MHRA）：建议先验证年龄对MRD的影响，再决定是否合并成人与儿童数据，同时需关注MRD动态变化（如基线至治疗后的对数降低）的意义。
在统计验证方面，研究提出“两步法”框架：
第一步（患者个体层面）：采用Plackett copula模型计算全局比值比，评估MRD阴性与OS的关联强度，95%置信区间排除1.0即视为有统计学意义；同时通过landmark生存分析验证 MRD 的预后价值。
第二步（试验层面）：通过加权最小二乘法与双变量Plackett copula模型计算决定系数（R²），R²越接近1，表明MRD治疗效应对OS治疗效应的预测能力越强。截至2025年4月，MPAACT已收集10项RCT数据，另有4项正在推进，预计可满足统计验证的样本量需求。
患者可及性：需平衡疗效与经济价值
尽管MRD作为替代终点可加速新药审批，但要实现患者广泛获益，还需解决HTA机构与医保支付方的顾虑：一是MRD获益能否转化为长期健康相关生活质量提升；二是基于MRD批准的药物是否具备成本效益；三是不同检测技术的普及度与支付能力差异可能加剧医疗不平等。
目前，仅7/73个国际HTA机构发布了替代终点的详细方法学指南，且各机构关注重点不一。对此，MPAACT正与欧洲卫生技术评估网络（EUnetHTA）等机构合作，推动MRD验证标准与医保政策的衔接，建议采用“共同主要终点”设计（如MRD+OS），在加速审批的同时，通过长期随访验证药物真实世界价值。
结论
该研究证实，MRD凭借其对AML患者预后的强预测价值，以及在缩短新药研发周期中的潜力，已成为AML新药审批替代终点的核心候选指标。但要实现这一目标，仍需三方协同推进：
技术层面：加快MFC与NGS检测的标准化，统一灵敏度标准（如MFC最低检测限 0.1%、NGS 针对特定突变检测限 5×10-5）与操作流程；
监管层面：基于MPAACT的荟萃分析数据，推动FDA、EMA等机构出台MRD作为替代终点的正式指南，明确阈值设定与评估时间点（如诱导治疗结束时、移植前）；
临床层面：在儿童AML与复发/难治性AML中补充MRD验证数据，同时探索MRD指导的个体化治疗策略（如MRD阳性患者强化维持治疗）。
MPAACT联盟表示，未来将持续推进数据共享与跨领域合作，预计3~5年内完成MRD作为替代终点的全面验证。若这一目标达成，AML新药研发周期或缩短30%~50%，更多靶向疗法、免疫疗法将更快惠及患者，为AML治疗带来革命性变革。
Boyiadzis M, Wei A H, Paiva B, et al. Measurable residual disease (MRD) as a surrogate end point for clinical drug approval in acute myeloid leukemia (AML): Perspectives from the MRD Partnership and Alliance in AML Clinical Treatment Consortium[J]. Cancer, 2025, 131(13): e3596
排版编辑：Mathilda
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