循环肿瘤DNA（ctDNA）作为微小残留病灶（MRD）检测手段，在结直肠癌（CRC）辅助治疗决策中的应用正受到广泛关注。然而，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）T4N0结肠癌患者，其临床意义尚未得到充分验证。由于T4期肿瘤存在腹膜种植复发的固有风险，而此类复发通过非血行途径发生，ctDNA检测可能低估了腹膜复发的真实风险。因此，如何在MSI-H T4N0人群中合理利用ctDNA指导辅助治疗，仍是一个未解之题。
MSI-H结肠癌的辅助治疗困境
MSI-H约占早期CRC的15%，其特征为DNA错配修复功能缺陷，导致微卫星区域不稳定[1]。研究显示，MSI-H是一个预后良好的生物学标志，尤其在II期疾病中与更好的无病生存（DFS）及总生存（OS）相关[1,2]。晚期MSI-H结肠癌的治疗通常包括免疫疗法。然而，对于此类患者群体，尤其是II期患者，辅助治疗的数据非常有限。
既往研究表明，单药氟尿嘧啶（5-FU）对MSI-H患者无获益，甚至可能给II期和III期患者带来更差的生存结局[1]。相比之下，在微卫星稳定（MSS）或低不稳定（MSI-L）患者中，5-FU辅助治疗则有明确获益，表明 MSI-H 和 MSS CRC 之间存在重要的生物学差异[3]。在MOSAIC研究中，MSI-H患者在5-FU基础上添加含奥沙利铂可获益，但纳入的II期T4患者较少[4]。目前指南多基于回顾性分析，建议对高危II期患者考虑含铂辅助化疗，而T4N0 MSI-H患者则进行观察[5,6]。总之，由于数据有限，辅助化疗对T4N0 MSI-H结肠癌患者的作用尚不明确。
使用ctDNA MRD的挑战
作为残留病灶的替代指标，基于ctDNA的MRD已被证实是结肠癌根治性治疗后最强的预后因素[7]。然而，对于T4疾病，无论MSI状态如何，采用单时间点ctDNA检测存在重大缺陷。研究发现，与T3期相比，T4期患者的ctDNA结果更易出现假阴性，这与T4期疾病腹膜转移发生风险更高，而腹膜转移者ctDNA不易释放密切相关[8-10]。DYNAMIC研究中，ctDNA阴性T4患者的3年无病生存（DFS）率明显低于T3患者（81.3% vs 94.2%）[11]，提示ctDNA在T4人群中的敏感性不足。
尽管如此，部分研究显示ctDNA在MSI-H患者中仍具一定检测价值。CIRCULATE-Japan GALAXY研究发现，ctDNA阴性的患者中，MSI-H患者的DFS优于MSS患者，这表明在 MSI-H 结肠癌中基于ctDNA的方法可以合理地检测到MRD[7]；而Alliance N0147研究则提示，术后ctDNA阳性的患者中，MSI-H比MSS患者的结局更差[12]。此外，ATOMIC研究显示，在III期dMMR患者中，FOLFOX联合阿替利珠单抗术后辅助治疗可显著改善DFS[13]，确立了新的标准治疗，但该研究仅纳入了淋巴结阳性患者。近期发表的一项针对早期已切除dMMR肿瘤的研究显示，12.6%的患者在手术和标准辅助治疗后 ctDNA 呈阳性。在接受帕博利珠单抗单药治疗后，85%的患者在6个月时ctDNA 清除[14]。
临床启示与未来方向
鉴于目前尚缺乏随机临床试验的前瞻性证据，并不推荐将ctDNA检测作为MSI-H T4N0结肠癌患者辅助治疗决策的依据。对于II期MSI-H人群的辅助治疗，相关高质量证据仍然不足；同时，由于缺少针对MSI-H结肠癌患者应用ctDNA的随机试验，目前在解答这一临床问题时仍面临较大挑战。考虑到单药5-FU对MSI-H结肠癌无益，可讨论将5-FU和奥沙利铂联合化疗作为原发性肿瘤切除后患者的辅助治疗方案[15]。
值得注意的是，NICHE-2研究在局部进展期MSI-H结肠癌中应用新辅助免疫治疗，取得了3年DFS率100%的显著成果[16]。这提示，对于T4N0这类局部侵犯明显的MSI-H患者，术前免疫治疗可能比术后ctDNA指导下的辅助治疗更具潜力。
总体而言，目前并不推荐在T4N0 MSI-H结肠癌中单纯依赖ctDNA MRD检测进行辅助治疗决策。对于术后ctDNA阳性者，可考虑参照ATOMIC研究的治疗方案，但需认识到证据有限，而且有额外的风险。最后，必须强调的是，对 MSI-H 结肠癌患者的辅助治疗研究仍然存在未满足的需求。
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