首页 > 文章详情

四药联合诱导治疗时代，多发性骨髓瘤的维持治疗策略该如何调整？

08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由蛋白酶体抑制剂（PI）＋免疫调节剂（IMiD）＋抗CD38单抗组成的四药方案已成为初诊多发性骨髓瘤（NDMM）的一线标准治疗，为患者带来了深度且持久的缓解，然而，这一突破性进展也引发了临床新思考：在四联疗法时代，传统的 “无限期维持治疗” 是否仍有必要？近日，发表于American Journal of Hematology杂志的一篇评论文章明确指出，无限期维持治疗缺乏充分证据支持，且可能带来不必要的毒性风险，呼吁临床转向更精准的“治疗反应适应性”维持策略。

图片46.png

持续维持治疗的“起源”

当前“无限期维持治疗”的临床范式，源于来那度胺的多项Ⅲ期临床试验。早期研究显示，相较于安慰剂或观察，来那度胺维持治疗可显著改善患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。例如，CALGB 100104试验中，来那度胺组OS显著优于安慰剂组；IFM 2005-02试验也证实其可提升PFS与无事件生存期（EFS）。

但需注意的是，这些奠定维持治疗地位的试验（如表1所示）中，绝大多数患者仅接受双药诱导治疗，甚至是不含PI或IMiD的化疗方案，对照组4 年PFS率最低仅22%，未满足的治疗需求极大。因此，持续使用活性药物能带来明确获益，但同时也伴随二次恶性肿瘤风险升高、因毒性停药率增加等问题，且最佳维持时长始终不明确（从1年固定疗程到无限期治疗不等）。

表1. 建立来那度胺维持疗法的关键试验

图片47.png

四联疗法带来的挑战

随着三联疗法普及、四联疗法成为一线标准，患者初始治疗疗效大幅提升——深度缓解率更高、缓解持续时间更长，传统维持治疗的“获益空间”被显著压缩。此时，“是否需要无限期维持”“维持治疗该如何调整”成为亟待解答的关键问题。

核心研究证据：四联疗法后，无限期维持的必要性存疑

适合移植患者：固定疗程或可替代无限期维持

CASSIOPEIA试验是目前唯一针对“四联诱导后维持治疗”的随机对照研究，该试验在硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTd）基础上联合达雷妥尤单抗（D-VTd），并在后续随机比较“达雷妥尤单抗维持”与“观察”的疗效。结果显示：

接受D-VTd诱导的患者，2年固定时长达雷妥尤单抗维持虽优于观察（HR=0.76，P=0.048），但获益幅度远小于VTd诱导后维持（HR=0.34，P<0.0001）；
更关键的是，D-VTd诱导后未接受维持治疗的患者，中位PFS已达72.1个月，说明高效初始治疗后，维持治疗的“补充价值”大幅降低；
截至长期随访，达雷妥尤单抗维持尚未显示出OS获益，且无法推断来那度胺等其他药物无限期维持的效果。

另一项PERSEUS试验则探索了“D-RVD（达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）诱导后，达雷妥尤单抗联合来那度胺维持”的模式：患者维持至少24个月后，若持续12个月达到10-5深度微小残留病（MRD）阴性，可停用达雷妥尤单抗，仅保留来那度胺直至疾病进展。结果显示，64.3%的患者能按方案停用达雷妥尤单抗，且MRD阴性率随时间缓慢提升（12个月 65.1%、36个月 74.6%）。但该试验因缺乏“无维持”对照组，无法单独评估维持治疗的整体价值，且各药物组分的具体贡献与最佳时长仍不明确——尤其在患者预期中位PFS超15年的情况下，24个月后继续维持的必要性存疑。

不适合移植患者：高效诱导后，维持获益待验证

对于无法接受移植的患者，IMROZ与CEPHEUS试验同样证实了四联疗法的卓越疗效，但未明确维持治疗的作用：

IMROZ试验采用Isa-RVD（伊沙妥昔单抗+ RVD）方案，6个月后停用硼替佐米，继续伊沙妥昔单抗+来那度胺+地塞米松无限期维持，患者60个月PFS率达63.2%，MRD阴性率 55.5%；

CEPHEUS试验使用Dara-RVD方案，同样6个月后停用硼替佐米，后续无限期维持，中位随访58.7个月时，54个月PFS率达68.1%，MRD阴性率 60.9%。

值得注意的是，两项试验中，多数患者在治疗24个月内已达到MRD阴性（24个月 56.9% vs 48个月 60.9%），后续维持对MRD阴性率的提升有限。且在患者中位PFS接近8年的背景下，尤其对于老年患者，长期维持的获益与风险平衡尚未明确——目前尚无证据证明无限期三药维持的必要性。

维持治疗的潜在风险：毒性、感染与经济负担

评论文章强调，维持治疗并非“无代价获益”，长期使用存在多重风险：

累积毒性：来那度胺长期使用可能导致血细胞减少、疲劳、胃肠道不适，且二次恶性肿瘤风险升高（PERSEUS试验中D-RVD组发生率 10.5%，长期风险未知）；
感染风险：抗CD38抗体持续使用会引发低丙种球蛋白血症，增加反复感染风险；慢性免疫抑制还会降低疫苗接种效果，使患者更易受麻疹等传染病威胁；
经济负担：四联疗法时代，无限期双药维持（可能持续8~15年）的费用高昂，对多数患者而言难以承受。

未来方向：有限期、反应适应性维持方案

现有证据提示，“无限期维持”或可被“有限期、MRD 指导的个体化方案”替代，部分研究已给出积极信号：

MASTER试验：患者接受四联诱导、自体移植、MR 指导的四联巩固后，采用来那度胺单药维持，达到两次连续MRD阴性后即可停药。结果显示，71%的患者（几乎均在治疗1年内）成功停药，且无高危或仅1项高危细胞遗传学异常的患者复发率极低；

合并数据分析：MASTER试验与机构数据库数据合并后发现，患者平均在19.3个月达到10-5深度MRD阴性，无高危异常者4年PFS率达95%，1项高危异常者达80%；

希腊研究：52例患者在维持36个月且持续MRD阴性后停用来那度胺，7年PFS率达90.2%；

MRD2STOP试验：进一步指出，若患者达到<10-6的更深层MRD阴性，停用维持治疗后的复发风险更低。

目前，多项正在开展的试验正探索“缩短维持时长”的可行性，尤其针对非移植老年患者，旨在验证“有限期维持”是否能在不影响疗效的前提下，降低毒性与负担。

结论

在四联诱导治疗时代，“无限期维持治疗”的传统范式已缺乏充分证据支持。早期奠定维持治疗地位的试验均基于低效诱导方案，无法推广至现代治疗场景；而当前研究显示，四联疗法可带来深度、持久缓解，后续维持的“补充获益”有限，且伴随显著毒性与经济负担。

未来，临床应转向“个体化、反应适应性”维持策略——以MRD阴性等深度缓解指标为“停药标准”，采用有限期维持，在保障疗效的同时，最大限度降低长期治疗风险，提升患者生活质量。这一转变不仅需要更多前瞻性试验验证，更需结合患者个体情况（如年龄、高危因素、MRD状态）制定精准方案，推动多发性骨髓瘤治疗从“持续控制”向“深度治愈”迈进。

参考文献

Mian H, Costa L J. Maintenance Therapy in the Era of Quadruplets for Multiple Myeloma: When, What, and for How Long?[J]. American Journal of Hematology, 2025, 100(9): 1483.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda