快速进展性痴呆（RPD）是一组以1~2年内从独立生活状态快速进展至完全依赖为特征的异质性疾病，涵盖感染、免疫、肿瘤、代谢及神经退行性病变等多种病因，其中朊病毒病（如克雅病，CJD）是经典且致命的类型，而原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）作为罕见的中枢神经系统原发恶性肿瘤，因部分病例临床表现与CJD重叠，且影像学、实验室检查易出现干扰信号，成为RPD鉴别诊断中的“隐形陷阱”。PCNSL年发病率约0.45/10万，其变异型“脑淋巴瘤病”更易模拟CJD的非典型表现，而脑活检虽为诊断金标准，但糖皮质激素等免疫抑制剂的提前使用可能改变疾病自然病程，导致活检结果非诊断性，进一步增加诊疗难度。本文报道1例以RPD为首发表现的PCNSL患者，历经18个月多线误诊与治疗，最终通过二次脑活检确诊并成功治疗的病例，结合文献分析诊断难点与鉴别要点，为临床提供参考。
病例介绍：69岁女性以快速进展性痴呆起病，多学科检查陷入朊病毒病诊断迷雾
基本情况
患者，69岁女性，既往有类风湿关节炎病史、10年前因乳腺癌行双侧乳腺切除术+激素治疗史及特发性震颤病史（长期服用普萘洛尔，病情进展后需加量），因“进行性神经功能恶化3个月” 入院。入院前3个月，患者出现认知功能进行性下降、嗜睡（每日睡眠14~16小时）、短期记忆丧失，新发双下肢无力并需借助助行器行走；追溯病史，入院前18个月已出现疲劳、恶心呕吐、步态不稳及向右侧倾倒倾向，症状呈渐进性加重。
辅助检查关键结果
影像学检查
首次MRI（症状出现时，外院）：脑MRI平扫+增强提示右侧颞叶、内囊前肢/基底节区及放射冠区白质信号异常，考虑脱髓鞘病变或急性播散性脑脊髓炎（ADEM），无明显占位效应。
随访MRI（症状出现3个月后）：右侧颞叶病灶增大，侧脑室周围（左额、顶叶为主）出现多发新强化灶，提示病变进展；脊髓MRI未见异常。
入院前9个月MRI：新增2处强化病灶，右侧颞叶病灶持续强化；头颅至大腿中段PET-CT未见局灶性FDG高代谢灶，排除全身肿瘤转移或原发灶。
入院时MRI：幕上病灶进一步加重，病灶累及幕下区域，双侧胼周/扣带回、左放射冠、左基底节区及右顶叶外侧出现新强化灶，侧脑室室管膜边缘见新发强化，影像学表现与朊病毒病典型的灰质受累模式不符。
实验室检查
脑脊液（CSF）分析：多次腰穿结果显示蛋白升高（60-68mg/dL，参考值 17-50mg/dL）、髓鞘碱性蛋白升高（9.3-11.8ng/mL，参考值 0-4.7ng/mL），寡克隆带持续阴性，感染性指标（如病毒、细菌检测）均阴性；入院时 CSF 送至国家朊病毒病病理监测中心，结果显示实时震颤诱导转化试验（RT-QuIC）阳性、14-3-3γ蛋白升高（9154AU/mL，参考值 173-1999AU/mL），Tau蛋白正常（580pg/mL，参考值 0-1149pg/mL），提示98%朊病毒病可能性。
血清学检查：补体C3/C4、C反应蛋白、类风湿因子、血管紧张素转换酶、可溶性IL-2水平正常；自身免疫性脑炎/副肿瘤抗体谱、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体、水通道蛋白4抗体均阴性，排除自身免疫性或副肿瘤性神经系统疾病。
电生理与病理检查
脑电图（EEG）：入院时EEG显示左额区显著宽尖波，呈1Hz周期性发放，右额区见少量独立宽尖波，提示癫痫发作风险升高，可能继发于左额区结构性病变，伴轻度弥漫性脑病。
脑活检：入院前9个月首次立体定向脑活检提示“局灶性富含巨噬细胞的白质病变，病因未明，倾向活动性炎症脱髓鞘病变”；入院后二次左额叶立体定向活检显示“非黏附性异型细胞浸润，细胞中等大小、染色质中度浓缩，弥漫累及胶质实质（无血管中心性分布）”，免疫组化示CD20、PAX5、BCL6、MUM1阳性，CD10、BCL-2、c-MYC、CD5、cyclin D1阴性，EBV原位杂交阴性，Ki67增殖指数升高；分子检测示免疫球蛋白重链基因重排阳性、MYD88 L265P突变阳性，FISH检测MYC、BCL-2、BCL6重排阴性，符合“非生发中心亚型原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤” 诊断。
二次朊病毒检测：二次脑活检标本送至国家朊病毒病病理监测中心，朊病毒蛋白单克隆抗体（3F4）免疫染色阴性，排除CJD。
治疗经过：从误诊对症治疗到确诊精准干预，自体造血干细胞移植实现完全缓解
误诊阶段治疗（症状出现至入院前）
症状出现时：因MRI提示ADEM，且患者近期有流感感染史，予静脉甲泼尼龙1g/日×5天，症状轻度改善。
症状出现3个月后：因病灶进展、平衡障碍加重，再次予甲泼尼龙1g/日×3天，症状暂时缓解。
入院前9个月：神经肿瘤与神经免疫科会诊后，结合活检结果考虑“水通道蛋白4抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病”，予利妥昔单抗1g（每2周1次，共2次），症状改善，后续口服泼尼松逐渐减量。
入院前3个月：患者出现持续复视，予环磷酰胺联合静脉免疫球蛋白（IVIG）治疗，症状无明显缓解，随后出现快速进展性认知下降、吞咽困难及言语障碍。
确诊后治疗（入院后）
化疗：入院第9天明确PCNSL诊断后，予静脉甲氨蝶呤3000mg/m²（总剂量5310mg）单药化疗，每14天1次；第3周期起加用利妥昔单抗，第7周期加用替莫唑胺。化疗第2周期（入院第23天）患者失语、吞咽困难显著改善，言语治疗评估后允许经口进食固体食物与稀液体；第7周期后可独立在跑步机行走10分钟。
自体造血干细胞移植（auto-HSCT）：完成8周期化疗后，予卡莫司汀+噻替哌预处理，随后行auto-HSCT挽救治疗。移植后2个月复查脑MRI显示既往强化病灶完全消失，头颅至大腿中段PET-CT未见FDG高代谢灶，评估为PCNSL完全缓解。
随访情况
移植后8个月，患者神经系统症状无进展，影像学持续提示完全缓解，未出现朊病毒病相关症状（如肌阵挛、快速认知恶化），进一步排除朊病毒病诊断。
寻根溯源：解析PCNSL误诊关键因素，提炼RPD诊疗中肿瘤与朊病毒病的鉴别核心策略
病例核心困境：PCNSL与朊病毒病的鉴别难点
本例诊疗过程长达18个月，核心挑战在于PCNSL的非典型表现与朊病毒病生物标志物假阳性的叠加干扰，具体可从三方面解析：
临床表现重叠：PCNSL与CJD均可表现为RPD，本例患者早期出现认知下降、步态不稳，与文献报道的“PCNSL相关RPD更易伴记忆障碍、言语异常、步态异常，少见头痛、癫痫、肌阵挛”特点相符，但这些症状缺乏特异性，难以与CJD鉴别。需注意的是，CJD患者中位生存期仅5个月，而本例患者从症状出现至确诊已18个月，且经淋巴瘤治疗后显著缓解，病程与朊病毒病的快速致命性不符，这是重要的临床鉴别线索。
影像学不典型性：PCNSL典型MRI表现为T1等/稍高信号、T2低信号、强化明显，多位于脑室周围，但本例早期以白质病变为主，首次MRI拟诊ADEM，后续病灶进展仍缺乏淋巴瘤典型的占位效应，与朊病毒病“灰质受累（基底节、丘脑、皮层）”的模式差异未被早期识别；直至二次MRI出现室管膜强化、幕下受累，才提示肿瘤性病变可能，提示影像学动态变化对鉴别诊断的重要性。
生物标志物假阳性：RT-QuIC与14-3-3蛋白是朊病毒病的重要诊断指标，RT-QuIC特异性高达98%~100%，但文献已报道其在中枢神经系统炎症（如自身免疫性脑炎、类固醇反应性脑炎）中可出现假阳性，机制可能与炎症导致的神经元损伤释放异常蛋白有关；14-3-3蛋白为非特异性神经元损伤标志物，在卒中、脑炎、肿瘤中均可能升高。本例中，RT-QuIC与14-3-3γ假阳性推测因PCNSL导致的神经元破坏，二次活检朊病毒蛋白染色阴性进一步证实这一结论，提示“生物标志物阳性需结合临床与影像学综合判断，不可单独作为确诊依据”。
治疗对诊断的影响：免疫抑制剂的“双重作用”
本例首次活检结果倾向“炎症脱髓鞘病变”，与早期使用糖皮质激素、利妥昔单抗密切相关：糖皮质激素可抑制PCNSL细胞增殖，导致肿瘤细胞减少、病灶缩小，甚至出现“假性脱髓鞘样改变”，降低活检阳性率；利妥昔单抗作为B细胞清除剂，可能进一步减少淋巴瘤细胞数量，掩盖病理真相。文献显示，约30%~50% PCNSL患者在免疫抑制剂治疗后会出现影像学或病理“假阴性”，延误诊断，因此临床对RPD患者使用免疫抑制剂前，需尽可能排除肿瘤性病变，尤其是在非侵入性检查无法明确病因时，应尽早考虑脑活检。
PCNSL的诊疗启示：从“误诊”到“精准”的关键策略
诊断策略：对RPD患者，需遵循“先非侵入性检查，后侵入性检查”的流程，但当影像学、实验室检查矛盾（如本例RT-QuIC阳性但MRI为白质受累）或治疗无应答时，应尽早行脑活检——二次活检是本例确诊的关键，提示“首次活检阴性不能完全排除PCNSL，需结合临床进展重复病理评估”。此外，分子检测（如MYD88突变、免疫球蛋白基因重排）对PCNSL诊断至关重要，尤其是在病理形态不典型时。
治疗策略：PCNSL对甲氨蝶呤为基础的化疗敏感，本例患者经甲氨蝶呤联合利妥昔单抗、替莫唑胺治疗后达到缓解，后续auto-HSCT巩固疗效，符合当前PCNSL治疗指南；需注意的是，PCNSL患者治疗后需长期随访影像学（如MRI、PET-CT），监测复发，而本例移植后8个月持续缓解，证实规范治疗的有效性。
小结
本病例报道1例69岁女性因PCNSL表现为RPD，历经18个月误诊（先后考虑ADEM、视神经脊髓炎谱系疾病、朊病毒病），最终通过二次脑活检（结合免疫组化与分子检测）确诊，经甲氨蝶呤为基础的化疗联合auto-HSCT达到完全缓解。该病例提示：
PCNSL是RPD的可治疗病因，其临床表现与影像学可能模拟炎症性或朊病毒病，需警惕“非典型表现”；
RT-QuIC与14-3-3蛋白存在假阳性可能，尤其在中枢神经系统肿瘤或炎症时，诊断需结合病程、影像学及病理综合判断；
免疫抑制剂可能掩盖PCNSL病理特征，对疑似病例应尽早行脑活检，必要时重复活检，分子检测可提高诊断准确性。
关于以快速进展性痴呆（RPD）为表现的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），下列说法正确的是：
A.首次脑活检提示“炎症脱髓鞘病变”时，若治疗无应答，需考虑重复活检以排除PCNSL
B.脑脊液RT-QuIC试验特异性100%，阳性即可确诊朊病毒病，排除PCNSL
C.PCNSL典型MRI表现为灰质（基底节、丘脑）受累，与朊病毒病影像学完全一致，无法鉴别
D. PCNSL对甲氨蝶呤为基础的化疗无应答，治疗首选手术切除病灶
E. 朊病毒病患者中位生存期约18个月，本例患者病程符合朊病毒病特点
上一期《【寻根溯源】免疫治疗时代，我们如何为ALL患者精准选择HSCT时机？》的答案为C
Lei Y, Asharf A, Amos J, et al. Diagnostic Odyssey: Primary CNS Lymphoma (Lymphoma Cerebri) Presenting as Rapidly Progressive Dementia[J]. Case Reports in Hematology, 2025, 2025(1): 8819799.
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