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全基因组测序揭秘滤泡性淋巴瘤三亚型：起源各异，预后悬殊，精准治疗迎新突破

08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为最常见的非霍奇金淋巴瘤之一，以高度的临床和遗传异质性著称。部分患者可长期稳定，部分却在短期内进展甚至转化为侵袭性更强的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），传统基于形态和免疫组化的分类难以解释这种差异。基于此，瑞典卡罗琳斯卡医学院Qiang Pan-Hammarström教授团队、天津肿瘤医院张会来教授团队、中山大学肿瘤防治中心李志铭教授团队和华大基因开展合作，通过全基因组测序（WGS），首次在131例中国FL患者中鉴定出三种具有独特的突变模式与过程、细胞起源特征和临床结局的亚型，并在227例西方患者中验证了这一发现。该研究不仅为FL的精准分型提供了分子依据，更为个性化治疗策略的制定开辟了新路径。近期，该研究结果已发表于Cell Reports Medicine杂志，【肿瘤资讯】现将该研究主要内容整理如下，以飨读者。

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FL异质性的未解之谜

FL约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一，其典型特征是染色体易位t(14;18)导致的BCL2过表达，但这一改变在亚洲患者中发生率显著低于西方（47% vs 80%~90%），提示存在地域和遗传背景差异。近年来，研究发现FL的进展风险（如24个月内进展，POD24）与基因突变、微环境等密切相关，但现有分类仍无法完全解释其预后差异。

传统观点认为FL起源于生发中心B细胞，但越来越多的证据表明其可能源自不同阶段的B细胞。此外，HBV感染、染色体拷贝数变异（CNV）、结构变异（SV）等因素如何影响FL进展，尚未形成系统认知。本研究通过整合全基因组、转录组数据，旨在破解FL异质性的分子密码。

多维度解析FL基因组图谱

该研究纳入2006~2018年中国两家中心的131例初治FL患者（其中62例有配对正常组织），采用WGS和转录组测序技术，全面分析单核苷酸变异（SNV）、CNV、SV等遗传改变，并通过非负矩阵分解（NMF）聚类确定分子亚型。关键方法包括：

遗传变异分析：通过多种工具检测SNV、InDel、CNV和SV，重点关注BCL2、BCL6等驱动基因的易位和突变；
聚类方法：基于显著突变基因（SMG）、CNV 热点和标志性SV，将患者分为三个亚型；
验证队列：在227例西方FL患者中重复分析，确认亚型稳定性；
临床关联：分析各亚型与无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、POD24及肿瘤微环境（TME）的关系。

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图1. FL中的全基因组突变特征

三种亚型揭示FL的“命运密码”

1. 亚型特征：从基因突变到起源细胞的全谱系差异

研究识别出的三种亚型（C1、C2、C3）在遗传图谱、转录特征和细胞起源上呈现显著差异：

C2（经典型，66例）：最接近经典FL，82%存在BCL2-IGH易位，伴随染色质修饰基因（KMT2D、CREBBP、EZH2）高频突变。转录组显示生发中心B细胞（GCB）特征，与GCB-DLBCL类似，提示起源于生发中心B细胞。

C1（免疫相关型，29例）：55%存在BCL6重排，NOTCH/NF-κB 通路（NOTCH1/2、TNFAIP3）和免疫逃逸基因（CD70、B2M）突变富集。转录组呈现年龄相关B细胞（ABC）特征，高表达TBX21和CD11c，提示起源于自身反应性记忆B细胞。

C3（高危型，36例）：缺乏BCL2-IGH和BCL6重排，但存在大量CNV（如18q21.31扩增、6q23.3缺失），TP53、POU2F2突变频发。转录组类似活化B细胞（ABC）型DLBCL，表达浆母细胞标志物，推测起源于滤泡外B细胞分化的前浆母细胞。
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图2. 鉴定具有不同基因突变模式和转录表型的FL分子亚型

2. 临床结局：C3预后极差，C1相对良好

生存差异：C3患者中位PFS仅17个月，2 年PFS率 25%，显著低于C1（未达到，68%）和C2（49个月，51%）；C3的POD24发生率高达68%，是C2的4.9倍。

转化风险：C1和C3更易转化为DLBCL（发生率分别为31%和42%），C2仅15%。

HBV感染影响：56%的C1和48%的C3患者合并HBV感染，显著高于C2（11%），但剔除HBV阳性患者后，亚型的临床特征仍稳定。

3. 肿瘤微环境：“热肿瘤”与“冷肿瘤”的鲜明对比

C1：T细胞浸润丰富（CD4⁺、CD8⁺ T细胞比例高），呈现“热肿瘤”特征，免疫检查点分子（如 PD-1）表达上调，提示可能对免疫治疗敏感。

C3：T细胞浸润少，基质细胞比例高，为“冷肿瘤”，免疫治疗应答可能较差。

C2：基质细胞特征基因显著，依赖微环境支持生长，与传统FL的惰性特征一致。
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图3. 不同FL亚型中TME的不同诱变过程和组成

4. 西方队列验证：亚型特征跨人群稳定

在227例西方FL患者中，三种亚型的遗传特征（如C2的BCL2易位、C3的CNV富集）完全重现，且预后趋势一致（C3中位OS最短）。这表明FL的分子亚型具有种族普适性，为全球统一分类奠定基础。

典型病例解析

病例1（C2亚型）：62岁女性，Ⅱ期FL（1级），BCL2-IGH易位阳性，KMT2D突变。接受R-CHOP方案后达完全缓解（CR），3年无进展，符合C2的惰性特征。

病例2（C3亚型）：58岁男性，Ⅳ期FL（3A级），无BCL2/BCL6易位，但存在18q21扩增和TP53突变。R-CHOP治疗后6个月进展（POD24），转为DLBCL，最终生存期19个月，印证C3的高危特性。

病例3（C1亚型）：70岁男性，Ⅲ期FL，BCL6重排阳性，NOTCH2突变。合并HBV感染，接受R-CHOP联合免疫调节剂后达CR，2年PFS仍持续，显示C1对免疫治疗的潜在敏感性。

研究意义与临床启示

该研究首次通过全基因组分析确立FL的分子亚型体系，突破了传统形态学分类的局限，为精准治疗提供三大关键启示：

分型指导治疗选择：C2可采用BCL2抑制剂（如维奈克拉）联合EZH2抑制剂；C1和C3可能对PI3K抑制剂（如度维利塞）或BTK抑制剂（如泽布替尼）敏感，C1还可尝试PD-1抑制剂。
预后分层细化：C3患者需强化一线治疗（如联合自体造血干细胞移植），C1需警惕免疫逃逸导致的进展，C2需避免过度治疗，采用定期监测策略。
机制突破：明确C3的CNV驱动（如MALT1扩增激活NF-κB通路）和C1的AID介导突变（与POD24相关），为开发针对性靶向药物提供依据。例如，C3中PI3K通路异常可通过PI3Kα/δ抑制剂（如TQ-B3525）干预，C1的NOTCH激活可尝试γ-分泌酶抑制剂。

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图4. FL分子亚型对发病机制和靶向治疗的影响

结论

这项跨国研究通过全基因组测序首次定义了FL的三种分子亚型，揭示了其在遗传特征、细胞起源和临床结局上的显著差异。C3作为高危亚型，亟需更积极的治疗；C1的免疫活跃微环境为免疫治疗提供可能；C2则适合传统方案联合靶向药物。该分型体系跨越种族界限，为FL的精准分层和个性化治疗奠定了分子基础，有望改写未来临床指南。

参考文献

Ren W, Yang M, Wang X, et al. Whole-genome sequencing reveals three follicular lymphoma subtypes with distinct cell of origin and patient outcomes[J]. Cell Reports Medicine, 2025.

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda