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打破“优效”光环：靶向试验模拟证实，IsaPd与EloPd治疗复发/难治性多发性骨髓瘤疗效相当，选择需看毒性

08月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）领域，艾沙妥昔单抗联合泊马度胺、地塞米松（IsaPd）与Elotuzumab联合泊-马度胺、地塞米松（EloPd）是两大标准治疗方案，但因缺乏直接比较，临床选择依据有限。近日，一项发表于Haematologica的真实世界研究创新性地采用“靶向试验模拟”方法，校正患者基线差异后发现，此前观察到的IsaPd生存优势并非药物固有特性。研究证实，两方案在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上疗效相当，但安全性特征迥异，IsaPd相关的中性粒细胞减少风险更高。该研究为RRMM患者的临床决策提供了重要参考，强调了在疗效相当的前提下，应基于安全性特征和患者个体情况进行方案选择。

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解析背景：RRMM治疗困境与真实世界证据的挑战

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，尽管治疗手段日新月异，但多数患者仍面临复发与耐药的挑战，最终进展为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）¹。对于既往至少接受过两种治疗的RRMM患者，基于III期ICARIA-MM研究获批的IsaPd方案²，以及基于III期ELOQUENT-3研究获批的EloPd方案³，是国际指南推荐的两大标准三药联合治疗选择。

然而，这两大方案从未在随机对照试验（RCT）中进行直接的“头对头”比较。在临床实践和部分回顾性研究中，IsaPd方案似乎展现出更优的生存数据⁴⁻⁵，但这究竟是药物本身的疗效优势，还是源于真实世界临床实践中存在的选择偏倚？这一悬而未决的问题，使得临床医生在制定治疗决策时缺乏高级别的循证医学证据。

证据重构：靶向试验模拟揭示真实疗效差异

为破解这一难题，来自意大利多个研究中心的学者联合开展了一项创新性研究，其成果发表于Haematologica⁶。该研究并未采用传统的临床试验，而是独辟蹊径，应用了前沿的“靶向试验模拟”（Target Trial Emulation, TTE）统计学方法⁷。研究者合并了两个大型真实世界队列，旨在通过统计学校正，模拟一场理想化的随机对照试验，从而对IsaPd与EloPd的疗效和安全性进行一次“公平”的比较。

在原始数据分析中，研究者发现接受两种方案治疗的患者群体存在显著的基线不平衡：接受EloPd治疗的患者年龄更大、达雷妥尤单抗耐药比例更高，且具有更多高危细胞遗传学特征。这些因素本身就是预后不良的指标。当直接比较时，未校正的数据显示IsaPd组的中位PFS（17.5 vs. 7.9个月）和OS均显著优于EloPd组。

然而，当研究者运用“逆概率治疗加权”（IPTW）技术，对两组患者的基线特征进行加权平衡，创造出两个具有可比性的“伪随机化”队列后，此前观察到的疗效差异消失了：

PFS方面： 调整后，IsaPd组与EloPd组的中位PFS分别为10.1个月和8.9个月，差异无统计学意义（HR=0.92; P=0.59）。
OS方面： 调整后，IsaPd组与EloPd组的中位OS分别为25.6个月和22.9个月，差异同样无统计学意义（HR=0.84; P=0.35）。

图1.主要研究结果

这一核心发现有力地证明，先前观察到的IsaPd疗效优势，很可能源于选择偏倚，即临床医生倾向于为基线状况更佳的患者选择IsaPd方案。在排除了混杂因素的干扰后，两种方案的生存获益实际上是相当的。

疗效相当，安全性考量成为临床决策新焦点

既然生存获益相当，那么安全性就成为临床决策的另一个关键考量点。该研究发现，两种方案的毒性特征存在显著差异，这为个体化治疗选择提供了重要依据。

研究显示，IsaPd组发生3-4级中性粒细胞减少的风险显著高于EloPd组（59.2% vs. 31.5%; P<0.001）。经过多变量校正后，IsaPd治疗相关的中性粒细胞减少风险比（OR）仍高达2.45，提示这是其固有的药物特性。尽管在校正后，两组间3-4级感染的风险差异失去了统计学意义，但IsaPd组更高的血液学毒性风险，提示临床医生在选择该方案时，必须对患者进行更密切的血液学监测，并考虑预防性使用生长因子等积极的管理措施。

反之，对于骨髓功能较差、或感染风险较高的脆弱患者，EloPd方案可能是一个相对更安全的选择。

超越方案选择，疾病内在风险是预后的决定性因素

本研究的另一项重要启示是，在疗效相当的背景下，真正决定患者生存预后的，并非治疗方案的选择，而是患者和疾病本身的内在风险因素。多变量分析证实，国际分期系统（ISS）II/III期、达雷妥尤单抗耐药状态、高危细胞遗传学特征以及乳酸脱氢酶（LDH）水平升高是影响PFS和/或OS的独立不良预后预测因子。

这一发现强调，临床医生在评估RRMM患者时，应将重心放在对疾病风险的精准分层上。达雷妥尤单抗作为抗CD38单抗的代表，其耐药已成为当前RRMM治疗中亟待解决的临床难题。

编者按：在免疫治疗新时代，重思三药方案的临床定位

这项研究的价值不仅在于解答了IsaPd与EloPd孰优孰劣的临床疑问，更在于其展示了如何科学、严谨地利用真实世界数据来弥补临床试验的空白。在缺乏直接比较的RCT时，通过TTE等高级统计学方法对真实世界数据进行深度挖掘，能够为临床决策提供宝贵的循证依据。

研究结论——IsaPd与EloPd在校正后疗效相当，但安全性各异——将深刻影响临床实践。它促使我们将关注点从“哪个方案更强”转向“哪个方案更适合特定的患者”。

放眼未来，以CAR-T疗法和双特异性抗体为代表的新型免疫疗法正在重塑MM的治疗格局⁸。在此背景下，IsaPd和EloPd这类经典三药方案的临床定位，可能将更多地转向后续新型免疫疗法的“桥接治疗”，或作为部分不适合或无法获得新疗法患者的关键治疗选择。因此，清晰认知其真实的疗效水平和安全性谱，对于在MM全程管理中进行优化“排兵布阵”至关重要。这项研究无疑为这场复杂的“棋局”走出了清晰而关键的一步，它启示我们，只有看清每种治疗策略的真实价值与代价，方能更好地实现个体化精准治疗。

参考文献

[1] Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2024;99(9):1802-1824.

[2] Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10214):2072-2084.

[3] Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S, et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2018;379(19):1811-1822.

[4] Gentile M, Vigna E, Palmieri S, et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: a multicenter, retrospective, real-world experience with 200 cases outside of controlled clinical trials. Haematologica. 2024;109(1):245-255.

[5] Martino EA, Derudas D, Rossi E, et al. Isatuximab, pomalidomide, and dexamethasone (IsaPd) as salvage therapy for patients with multiple myeloma: multicenter, retrospective clinical Italian experience with 270 cases outside of controlled clinical trials. Haematologica. 2025;110(4):1028-1033.

[6] Martino EA, Pitino A, Offidani M, et al. Comparison of isatuximab-pomalidomide-dexamethasone versus elotuzumab-pomalidomide-dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma patients: a target trial emulation using real-world data. Haematologica. 2025; Published online March 6, 2025.

[7] Matthews AA, Danaei G, Islam N, Kurth T. Target trial emulation: applying principles of randomised trials to observational studies. BMJ. 2022;378:e071108.

[8] Parikh RH, Lonial S. Chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiple myeloma: a comprehensive review of current data and implications for clinical practice. CA Cancer J Clin. 2023;73(3):275-285.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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高阳阳

河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 放疗科

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08月13日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

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龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

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