多发性骨髓瘤（MM）是一种以克隆浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，其发病率随人口老龄化逐年上升。近年来，尽管新药的应用显著改善了MM患者的预后，但高危MM患者仍面临巨大挑战，尤其是对于伴有del(17p)、1q21扩增、t(4;14)等细胞遗传学异常的患者，往往预后不佳，且传统治疗方案的深度缓解率和长期生存率均不理想。
近年来，以新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米为基础的联合方案在高危MM治疗中展现出显著优势。多项研究显示，卡非佐米联合来那度胺、地塞米松（KRd）方案及含达雷妥尤单抗的四药联合（Dara-KRd）方案可显著提高高危MM患者的缓解率，并延长生存期。基于此，本文特邀湖南省肿瘤医院周辉教授和黄利军教授分享2例高危MM患者的诊疗经过，结合最新研究文献，探讨以卡非佐米为基础的联合方案在高危MM治疗中的临床价值，为优化这类难治患者的治疗策略提供参考。
病例一：中年高危MM患者（1q21+）经Dara-KRd方案联合移植实现深度缓解
基本信息
一般资料：患者男性，57岁；
主诉：腰部疼痛1月余，确诊多发性骨髓瘤10天；
临床检查
影像学检查：颈椎+胸椎MRI：1.多个颈胸腰椎强化灶，考虑骨转移瘤，并T11-L1不同程度压缩性骨折。2.颈椎退行性变，C4/5、C5/6椎间盘后突；
骨髓检查（2022.7.21）骨髓细胞学：浆细胞骨髓瘤骨髓象；
骨髓流式：提示送检标本中可见约10.84%的单克隆浆细胞；
血清游离轻链组合：κ 91.24 mg/L；λ 3.62mg/L；κ/λ 25.2044；单克隆免疫球蛋白类型为IgG-κ型；尿本周蛋白电泳：GAM、κ泳道发现沉淀条带。综合以上项目：血清M蛋白含量为：72.11g/L；尿M蛋白为：66.68mg/24h；M蛋白类型为IgG-k型；
TP53基因检测：阴性；
病理检查：术后病理（2022.9.27）腰椎穿刺组织：HE结合免疫组化符合浆细胞骨髓瘤；
免疫组化：CD38+，CD138+，CyclinD1-，CD56-，MUM-1+，Pax-5-，CD79a+，CD10-，Kappa+，Lambda-，CK-P-，Bcl-2+，Bcl-6-，Ki-67指数低，EBER+/-，CD20部分+。
临床诊断
多发性骨髓瘤化疗后IgG-κ型 DS Ⅲ期 R-ISS Ⅲ期 高危（1q21+）
腰椎病理性骨折
治疗经过
2022年7月~8月，采用硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）方案减瘤治疗；
2022年8月~9月，考虑到患者存在1q21+高危因素，改为Dara-VRd方案，治疗后评估疗效为部分缓解（PR），但患者主诉腰疼并未明显改善；
2022年9月~12月，鉴于患者对硼替佐米方案的治疗反应有限，换用Dara-KRd方案，评估疗效为PR，腰痛症状显著缓解。
2023年1~2月，患者接受自体造血干细胞采集，并在大剂量美法仑（300mg d1）预处理后行自体造血干细胞回输，移植过程顺利。移植后评估疗效达到非常好的部分缓解（VGPR）；
2023年5月~7月，继续DKRd方案巩固治疗，疗效评估仍为VGPR。骨髓涂片显示无异常，流式检测可见约0.03%的单克隆浆细胞，血清游离轻链组合：阴性，尿本周蛋白电泳：阴性，
血清M蛋白含量为：4.90g/L。
疗效评估
2023年11月，随访CT检查示，患者多发骨质异常改变并部分压缩性骨折同前，约L3椎体内团状高密度影同前，双肺少许纤维硬结灶同前，表明病灶无明显进展。
血尿蛋白电泳及游离轻链检查示，血清M蛋白含量显著下降，尿本周蛋白阴性，血清游离轻链组合：κ 7.84mg/L；λ 3.72mg/L；κ/λ 2.1075。
总之，该病例表明，含卡非佐米的联合诱导方案+移植+维持可为高危MM患者带来深度缓解，并延长生存期。
病例二：老年高危MM患者（1q21+）经KRD方案治疗快速实现完全缓解（CR）
患者信息
一般资料：患者女性，74岁；
主诉：因“确诊多发性骨髓瘤1月余”于2022年6月日首次入住湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科；
临床检查
体查：左侧锁骨上区可扪及大小约1cm×0.5cm肿大淋巴结，质硬，无压痛，活动度差，边界清，余浅表淋巴结未扪及肿大；
血常规:白细胞 5.67×109/L，中性粒细胞百分比 73.00%，血小板 128×109/L，血红蛋白 66g/L，红细胞 2.23×109/L；
肝功能：白蛋白 30.4g/L余正常；
肾功能：肌酐 100.7 umol/L，尿酸 457.8 umol/L余正常；
电解质：钾：3.41 mmol/L,氯：109.8 mmol/L,钙：1.90 mmol/L余正常；
PET-CT示：1. 颅骨、多个颈、胸、腰椎、双侧肱骨、胸骨、双侧锁骨、双侧肩胛骨、多处肋骨、骨盆骨、双股骨上段溶骨性骨质破坏，PET于相应部位见浓淡不一放射性浓聚影，考虑多发性骨髓瘤；2. 第1腰椎术后改变；3. 甲状腺左叶稍低密度结节，PET于相应部位见异常放射性浓聚影，建议进一步检查；4. 双侧少量胸水；盆腔少量积液；
血清M蛋白含量为：22.67 g/L；尿M蛋白为：780.14 mg/24h；M蛋白类型为IgA-λ伴λ游离轻链型；
骨髓流式：可见约54.17%的单克隆浆细胞；
骨髓高危遗传学：检测到CKS1B（1q21）基因扩增，余正常。
临床诊断
多发性骨髓瘤 IgA-λ型 B型 DS Ⅲ期 R- ISS Ⅲ期 高危（1q21+）
L1椎体骨折术后（PVP术后）腰椎退行性病变，L3椎体压缩性骨折
中度贫血，腰部皮下软组织水肿
治疗经过
2022年6月14日，考虑到患者年龄及合并症，初始治疗即选用KRD方案，1周期后复查CT结果示，患者多个胸廓骨、双侧肱骨上段异常骨质密度改变大致同前，L1椎体术后改变。右上肺钙化灶同前，右上肺近叶间胸膜处淡薄小结节同前，右中肺内侧段及左下肺内基底段局部支扩同前，并炎性病变较前减少。双侧胸腔少量积液较前减少；
2022年7月20日，在KRD方案的基础上加用达雷妥尤单抗（Dara-KRD）方案，2周期后复查MRI结果示：1. 胸、腰、骶椎弥漫性骨质异常，符合多发性骨髓瘤，不均匀强化较前明显，并L1、L3椎体压缩性骨折，现T12椎体压缩性骨折；2. 腰部皮下软组织水肿；
血清免疫固定电泳：各泳道未发现异常单克隆条带；尿蛋白电泳：各泳道均未出现异常单克隆条带，尿本周蛋白阴性；血清轻链游离组合：阴性；
2022年8月18日至今，继续KRD方案治疗。
疗效评估
2022年10月12日，治疗4周期后疗效评估示：
血清免疫固定电泳：各泳道未发现异常单克隆条带；
尿本周蛋白：阴性；
血清游离轻链组合：阴性；
疗效评估：达到CR。
总之，该老年高危MM患者在接受含卡非佐米的联合治疗方案后快速达到CR，不仅血清M蛋白、尿本周蛋白及血清游离轻链均转为阴性，且影像学检查未见明显进展。
专家简历
湖南省肿瘤医院党委委员、副院长
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会候任主任委员
湖南省淋巴瘤诊疗中心主任
淋巴瘤精准诊疗湖南省工程研究中心主任
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员
中国医促会肿瘤内科分会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会候任主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员CSCO抗白血病联盟委员
湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任医师
湖南省医学会肿瘤学专业委员会淋巴瘤专业学组委员
湖南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
湖南省健康服务业协会血液健康分会理事
擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤等肿瘤的内科治疗
发表文章20余篇、参与多个湖南省科技厅和卫生厅课题研究
双重免疫分子膜表面修饰瘤苗制备及抗肿瘤作用的研究—湖南省自然科学基金。自体外周血干细胞移植治疗恶性实体肿瘤实验与临床研究—湖南医学科技三等奖
黄利军教授：过去的二十余年，由于新治疗策略的引入，MM患者的生存期得到显著延长。但MM是一组生物学和临床高度异质性的肿瘤，仍有部分患者（15%~20%）从目前的治疗模式中获益较小,其临床特征往往为侵袭性，表现为早期复发或原发难治，称之为高危MM[1]。这类患者常伴有del(17p)、1q21+、t(4;14)等高危因素，疾病进展迅速，传统治疗方案下中位生存期不足3年[2]。近年来，随着新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米的应用，高危MM的治疗格局逐渐改变，其强效抗肿瘤活性与良好的安全性特征，为突破传统治疗瓶颈提供了新的可能。
多项临床研究已证实，以卡非佐米为基础的方案在高危MM中具有显著优势。FORTE研究[3]结果表明，KRd方案能够克服1个细胞遗传学高危的不良预后，其诱导治疗的高危MM患者4年无进展生存期（PFS）率为与总体患者非常接近（62% vs 69%），可以使高危MM达到与总体患者一样的缓解率。纪念斯隆凯特中心回顾性研究[4]也显示，KRd方案治疗高危MM显著优于VRd方案，KRd相较VRd的PFS增加了30个月（70.9个月 vs 41个月）。可见，在诱导治疗中，KRd方案能够改善高危MM患者的PFS和缓解深度，提高患者获益。
在方案选择上，随着研究的深入，四药联合方案逐渐成为高危MM的重要选择。IFM 2018-04 研究[5]显示，Dara-KRd诱导/巩固联合双次移植治疗高危MM时，72%的患者可完成二次移植，移植后CR率达81%，MRD阴性率（10-6灵敏度）高达94%，30个月PFS率和总生存（OS）率分别达80%和91%。而对于不适合移植的高危患者，GMMG-CONCEPT研究[6]显示，艾沙妥昔单抗+KRD（Isa-KRd）方案同样能带来深度缓解，适合移植（ORR: 95%，≥CR率：73%）和不适合移植（ORR: 88.5%，≥CR率：58%）患者均实现了高缓解率，且随着时间的推移缓解加深。巩固治疗结束时，67.7%适合移植患者和54.2%不适合移植患者获得MRD阴性，两组3年OS率分别为72.8%和71.0%。整体而言，基于卡非佐米的联合方案在高危MM中显示出较高缓解率，可有效改善患者生存，为广大高危患者提供了良好治疗选择。
从临床实践角度，本中心数据显示（截至2025年3月），44例接受含卡非佐米方案治疗的患者中，据不完全统计，达到MRD阴性10例，CR 21例，VGPR 6例，PR6例，NA8例，PD 2例。因此，对于高危新诊断MM患者应在早期进行干预，以根除所有肿瘤克隆为目标，实现MRD阴性。对于R/R MM要加快干预，尽量降低肿瘤负荷达到深度缓解。
表1.湖南省肿瘤医院卡非佐米相关使用数据汇总
总之，本文两例高危MM患者的成功治疗经验，结合最新循证证据，充分证实了以卡非佐米为基础的联合方案在高危MM治疗中的重要价值。通过强化诱导、巩固和维持的全程管理策略，可显著提高高危患者的深度缓解率和长期生存，为这类难治患者带来新的治疗希望。
[1]高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志,2024,45(05)：430-435.
DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20240312-00090
[2]Nisha SJ, Silvia G, et al; High-risk multiple myeloma: definition and management[J]. Clin Lymph Myeloma Leuk, 2017,17:80-87.
[3]Roberto Mina,et al. Lancet Oncol . 2022 Dec 14;S1470-2045(22)00693-3.
[4]Carlyn Rose Tan,et al. Res Sq. 2023 Feb.
[5]2023IMS OA-54: Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone with tandem transplant in high-risk newly diagnosed myeloma patients: final results of the phase 2 study IFM 2018-04.
[6]2023IMS OA-43：Analysis of sustained MRD-negativity and Progression-free Survival of Isa-KRd in High-Risk Newly Diagnosed Multiple Myeloma – Additional Data from Planned Interim Analysis of the GMMG-CONCEPT Trial.
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