编译：肿瘤资讯
非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局经历了显著的演变，从化学治疗发展到靶向治疗和免疫治疗。如今，抗体药物偶联物（ADC）作为一种创新且强大的治疗类别，已成为癌症治疗的新前沿。通过将单克隆抗体的特异性与化疗药物的强效细胞毒性相结合，ADC实现了靶向药物递送，拓宽了治疗窗口，并为克服治疗耐药性提供了可能。基于此，【肿瘤资讯】特将ADC在NSCLC领域的最新临床进展进行整理，重点关注TROP2和HER2两大关键靶点的最新进展，以飨读者。
ADC的作用机制
NSCLC的治疗已历经数个时代，从奠定含铂化疗的地位，到针对驱动基因突变患者的精准靶向治疗 [1]，再到改变治疗格局的免疫检查点抑制剂。尽管取得了这些进步，但治疗过程中的耐药性和显著的毒副作用等挑战依然存在 [2, 3]。
随着ADC的问世，一个新的治疗时代已经来临。ADC的概念最早由保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在一个多世纪前提出，他将其设想为能够选择性地将强效细胞毒性药物递送至癌细胞，同时避免损伤健康组织的“魔法子弹” [4]。ADC通过三个核心部分实现这一目标：一个能与肿瘤相关抗原结合的高度特异性单克隆抗体、一个强效的细胞毒性载荷，以及一个连接两者的稳定连接子 [5]。
ADC的作用机制是多方面的。其核心机制为：ADC与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，随后被内化进入溶酶体中降解，释放出细胞毒性载荷，从而诱导细胞死亡（图1） [6]。许多现代ADC，如德达博妥单抗（Dato-DXd）和德曲妥珠单抗（T-DXd），还具有“旁观者效应”——其高细胞膜渗透性的载荷能够从靶细胞中扩散出来，杀伤邻近的、无论是否表达靶抗原的肿瘤细胞（图1） [6]。此外，ADC的抗体部分还可以通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等机制，触发抗肿瘤免疫应答 [6]。这种精准靶向与强效细胞毒性的结合，使得ADC相较于传统化疗拥有更宽的治疗窗口。
TROP2 ADC NSCLC研究最新进展
滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种在多种实体瘤（包括NSCLC）中过表达的跨膜糖蛋白 [7]。在NSCLC中，TROP2在高达64%的肺腺癌中呈高表达，且其表达水平与较短的总生存期（OS）、更晚的肿瘤分期等不良预后因素直接相关 [8, 9]。TROP2的高表达及其与不良预后的关联性，使其成为肺癌ADC治疗领域一个极具前景的靶点 [9]。
目前，多款靶向TROP2的ADC正处于后期临床开发阶段，其中以德达博妥单抗（Dato-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）和芦康沙妥珠单抗（SKB264, sac-TMT）最为瞩目。这些药物在结构设计上存在差异，尤其是在连接子和载荷方面，这直接影响了它们的稳定性、效能及安全性。Dato-DXd 是一种以人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体MAAP-9001a为载体、通过四肽可断裂连接子将有效载荷 DXd（TOP1 抑制剂，伊喜替康衍生物）与抗体偶联而成的 ADC [10]。sac-TMT同样采用人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体hRS7 ，但使用可水解的 2-甲基磺酸吡亚胺-CL2A 碳酸盐连接子携带 KL610023（TOP1 抑制剂，倍罗替康衍生物）[11]。SG则借助人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体 hRS7，通过可水解的 CL2A 碳酸盐连接子将 SN-38（TOP1 抑制剂，伊立替康活性代谢物）递送至靶细胞[12]。
德达博妥单抗（Dato-DXd）
III期TROPION-Lung01研究是首个在肺癌领域取得阳性结果的ADC关键性临床试验。该研究旨在评估Dato-DXd对比多西他赛在经治晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。在预设的非鳞状（NSQ）组织学亚组分析中，Dato-DXd在无进展生存期（PFS）和OS方面均显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善 [13]。在非鳞癌亚组中，Dato-DXd组的中位PFS为5.5个月，而多西他赛组为3.6个月（HR=0.63）。研究同样观察到显著的OS获益，在非鳞癌亚组中Dato-DXd组的中位OS为14.6个月，多西他赛组为12.3个月（HR=0.84）。此外，非鳞癌患者中， 无论是否具有可靶向基因组改变，Dato-DXd 相较多西他赛，ORR也有临床意义的改善。在安全性方面，Dato-DXd展现出良好且可管理的安全性。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率显著低于多西他赛组（25.6% vs. 42.1%） [13]。
Dato-DXd在对靶向治疗产生耐药性的EGFR突变NSCLC患者中也显示出令人鼓舞的活性。一项对TROPION-Lung01和TROPION-Lung05研究的汇总分析显示[14]，在这一经多线治疗的患者人群中，Dato-DXd治疗的经盲法独立中央审查（BICR）确认的ORR达到42.7%，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月 。此外，II期ORCHARD研究评估了Dato-DXd联合奥希替尼用于一线奥希替尼治疗后进展的患者，其中6mg/kg剂量组的中位PFS达到11.7个月，中位缓解持续时间（mDoR）达到20.5个月，提示了这一联合策略在克服TKI耐药方面的巨大潜力[15]。
芦康沙妥珠单抗（SKB264, sac-TMT）
Sac-TMT是另一款表现出良好前景的TROP2-ADC。II期OptiTROP-Lung03研究在EGFR-TKI和含铂化疗均治疗失败的晚期EGFRm NSCLC患者中，对比了sac-TMT与多西他赛的疗效 [16]。结果显示，sac-TMT具有显著的疗效优势，其BIRC确认的ORR为45.1%，而多西他赛组仅为15.6%；中位PFS也显著延长（6.9个月 vs. 2.8个月，HR=0.30）。其最常见的TRAEs为血液学毒性，56.0%的患者出现了≥3级的TRAE。
戈沙妥珠单抗（SG）
II期TROPiCS-03研究旨在评估SG二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。研究结果显示[17]，研究者评估的ORR为41.9%，中位DOR、中位PFS和中位OS分别为4.7个月、4.4个月和13.6个月，与独立评审委员会评估的数据类似。在安全性方面，32例患者（74.4%）发生≥3级的治疗后出现的不良事件（TEAE）。
HER2 ADC NSCLC研究最新进展
人表皮生长因子受体2（HER2）的改变，主要是激活突变，见于约2-4%的NSCLC患者中，是一种与不良预后相关的驱动基因 [18]。在中国，其发生率约为3.1% [19]。在过去，HER2突变（HER2m）NSCLC患者的治疗选择有限，传统化疗、TKI和免疫治疗的疗效均不理想，ORR通常在10-30%之间，mPFS不足5个月 [20-23]。
德曲妥珠单抗（T-DXd），一款靶向HER2的ADC，显著改变了这一疾病的治疗格局。关键性II期DESTINY-Lung02研究评估了两种剂量的T-DXd在经治HER2m转移性NSCLC患者中的疗效 [24]。研究证实了T-DXd强劲且持久的抗肿瘤活性。5.4 mg/kg剂量组经BICR确认的ORR高达50.0%，中位PFS为10.0个月，中位OS长达19.0个月。这些优异的结果在中国人群的DESTINY-Lung05研究中也得到了验证，该研究报告了相似的ORR（58.3%）和疾病控制率（91.7%） [25]。T-DXd在脑转移患者中也表现出显著疗效，而脑部是该病常见的进展部位。DESTINY-Lung02研究的分析显示，在基线伴有CNS转移的患者中，ORR达到了60% [24]。
在安全性方面，基于其良好的获益-风险比，5.4 mg/kg被确立为最佳剂量。与6.4 mg/kg剂量组相比，该剂量组的≥3级TRAEs和经裁定的药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率更低 [24]。
T-DXd的应用前景已不局限于HER2突变人群。在DESTINY-Lung01研究中，T-DXd在HER2过表达（IHC 2+/3+）的NSCLC患者中也显示出积极的临床活性。5.4 mg/kg剂量组的ORR为34.1%，在IHC 3+亚组中更是高达52.9%[26]。正在进行的DESTINY-Lung03研究将进一步探索T-DXd在这一人群中的治疗潜力[27]。
总结
ADC作为一种新型治疗模式，已在NSCLC的治疗格局中占据了关键地位 。ADC药物通过其独特的“抗体-连接子-载荷”三联结构，将单克隆抗体的高特异性靶向作用与强效细胞毒性载荷相结合，并通过抗体部分介导抗肿瘤免疫效应，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤，为NSCLC治疗领域拓展了一种全新的策略。
更为关键的是，对于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或免疫检查点抑制剂治疗后出现耐药的患者，ADC有望提供一种全新的治疗选择，以应对这一严峻的临床挑战与未满足的医疗需求。目前，多款ADC药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于特定NSCLC患者亚群的治疗。这些进展预示着ADC药物将进一步重塑晚期NSCLC患者的诊疗模式与临床实践。
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽
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