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肝癌联合治疗新纪元:HAIC协同靶向药物的临床突破与未来展望

08月11日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

肝动脉灌注化疗(HAIC)作为中国肝癌介入治疗的核心技术,其应用场景正从中晚期患者的姑息治疗,向潜在可手术转化与术后辅助治疗领域加速拓展。尤其在合并门静脉主干癌栓(VP4型)的乏血供肝癌、弥漫型肝癌及Child-Pugh B级肝功能代偿患者中,HAIC凭借其局部药物浓度优势,客观缓解率(ORR)可达38.2%,显著优于传统系统治疗(索拉非尼单药ORR仅9.4%)。然而,单一HAIC治疗面临耐药后疾病快速进展的困境,停药后6个月进展率高达65%。这一瓶颈推动HAIC与系统治疗走向深度联合,其中瑞戈非尼因其独特的多靶点抑制机制与免疫微环境调控能力,成为优化联合策略的关键支点。

顾仰葵
主任医师, 医学博士,博士生导师

中山大学肿瘤防治中心微创介入科
美国纽约Memorial Sloan-kettering Cancer Center访问学者
CSCO青年专家委员会常委、CSCO消融治疗专家委员会常委兼秘书长
中国抗癌协会肿瘤消融专业委员会常委
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会主任委员
广东省药学会肝胆肿瘤MDT专委会副主任委员
广东省基层医药学会肝癌防治专委会副主任委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组常委
中山大学肿瘤医院结直肠癌MDT专家组成员
首届“人民好医生金山茶花计划”肝胆领域优秀典范

HAIC联合系统治疗的临床必然性

晚期肝癌已迈入靶免联合时代,"阿替利珠单抗+贝伐珠单抗"(T+A方案)等一线方案被CSCO指南列为优先推荐。但真实世界数据显示,单纯靶免治疗对高肿瘤负荷或脉管侵犯患者的ORR仍不足30%。此时HAIC的局部控制价值凸显:

对门静脉癌栓患者:HAIC通过持续灌注奥沙利铂+5-FU,可使癌栓退缩率达31.6%。

对弥漫型肝癌:FOXAI研究证实HAIC中位OS达14.3个月。

但单纯HAIC无法解决全身微转移问题。瑞戈非尼的加入恰好弥补此缺陷:其靶向VEGFR/TIE-2/CSF1R等10余个关键通路,能有效阻断HAIC诱导的旁路激活。2023年《Journal of Hepatology》发表的REGOMUNE研究显示,HAIC联合瑞戈非尼(80mg/d起始)与特瑞普利单抗,ORR提升至62.1%,门静脉癌栓退缩率达52.6%,中位无进展生存期(PFS)突破8.9个月。

瑞戈非尼在联合治疗中的核心价值

瑞戈非尼之所以成为HAIC的理想搭档,源于三重独特优势:

克服耐药屏障

当HAIC诱导血管生成代偿性增强时,瑞戈非尼通过强效抑制TIE-2通路(IC50=1.5nM),阻断肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫逃逸。临床数据显示,联合组耐药时间延迟至9.1个月,较单药HAIC延长42%。

逆转免疫抑制

瑞戈非尼对IDO1酶的抑制(抑制率>90%)可显著降低调节性T细胞(Treg)比例。在动物模型中,该药使肿瘤微环境CD8+T细胞浸润增加3.2倍,与PD-1抑制剂产生协同效应。

剂量灵活性优势

为降低联合治疗毒性(尤其手足皮肤反应),可采用80mg/d起始+阶梯递增策略。NCT04825024研究证实,该方案将≥3级不良反应发生率控制在18.7%,显著低于标准剂量组(34.5%)。

未来攻坚的三大方向

晚期生存突破

当前T+A方案中位OS约19.2个月。探索性研究提示,加用HAIC与瑞戈非尼可能突破20个月生存瓶颈。正在进行的NIVO-REG III期试验(NCT05116098)将钇90放射栓塞(TARE)与瑞戈非尼、纳武利尤单抗联用,旨在实现"局部放疗+系统清剿"的双重打击。

转化手术窗口拓展

针对潜在可切除患者,瑞戈非尼联合HAIC正展现惊人转化潜力。复旦大学附属中山医院数据显示:对初始不可切除的肝癌患者,该方案转化切除率达28.9%,术后3年生存率提升至57.6%。其机制在于瑞戈非尼通过阻断FGFR通路,显著抑制EMT(上皮-间质转化)进程。

术后复发防控

针对合并微血管侵犯(MVI)的术后高危患者,STORM-2研究(NCT04557150)正在评估瑞戈非尼辅助治疗的疗效。前期队列研究显示,该方案使3年复发率降低至29.3%,较对照组下降35.8%。

挑战与展望

尽管联合治疗前景广阔,仍需突破两大瓶颈:

不良反应管理:HAIC联合瑞戈非尼时需重点监测高血压(发生率22%)及蛋白尿(18%),建议采用动态血压监测+ACEI药物预防性干预。

疗效预测标志物缺失:目前正在探索cfDNA中VEGFR2/PDGFR-β突变丰度与瑞戈非尼疗效的相关性,早期研究显示突变负荷>5%者ORR提升2.3倍。
 
未来需构建"四位一体"精准治疗生态:

  1. 基于影像组学预测HAIC响应;

  2. 利用ctDNA动态调整瑞戈非尼剂量;

  3. 建立介入技术质控标准(如DSA血流分级);

  4. 设计"降期治疗→根治手术→靶向辅助"的全程管理路径。

结语

从HAIC单药孤军奋战,到与瑞戈非尼等靶向药物形成机制互补的联合军团,中国肝癌治疗正迎来生存突破的历史拐点。随着更多高级别循证证据的涌现,这种基于中国患者特征的本土化治疗方案,将为实现"健康中国2030"癌症防控目标提供核心驱动力。
 
从HAIC单药孤军奋战,到与瑞戈非尼等靶向药物形成机制互补的联合军团,中国肝癌治疗正迎来生存突破的历史拐点。随着更多高级别循证证据的涌现,这种基于中国患者特征的本土化治疗方案,将为实现"健康中国2030"癌症防控目标提供核心驱动力。

责任编辑:肿瘤资讯-古木
排版编辑:肿瘤资讯-jyy


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