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肝癌靶向治疗的演变与优化：从索拉非尼到瑞戈非尼的二线核心地位

2024年11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）的系统性药物治疗在2007年迎来了里程碑式的突破——首个被证实有效的分子靶向药物索拉非尼问世。自此，小分子靶向药物在晚期肝癌治疗领域扮演了举足轻重的角色，开启了肝癌药物治疗的新纪元。然而，随着临床实践的深入，对肝癌复杂肿瘤微环境认知的局限使得耐药性问题成为靶向药物难以逾越的障碍，亟需探索更优的治疗策略以克服耐药、延长患者生存。

对于对肝癌肿瘤微环境复杂性的理解尚不充分，耐药性始终是靶向药物无法回避的挑战。探索如何有效阻断肿瘤分子信号通路间的 Cross-talk成为破局关键。在此背景下，研究发现，在一线治疗（如索拉非尼）进展后，换用靶点谱更为广泛的分子靶向药物瑞戈非尼，能为患者带来显著改善的无进展生存期（PFS）。

肝癌系统性治疗格局已从早期索拉非尼的“一枝独秀”，发展为如今一线选择的“多样化”。药物选择的丰富在为医生提供更多武器的同时，也带来了决策上的挑战。临床实践中，除严格遵循指南推荐外，还需综合考量患者的肝功能状态、肿瘤负荷、体能状况以及药物可及性等多重因素。

基于临床实践体会，在二线治疗领域，瑞戈非尼无论从延长PFS，还是提升联合治疗的效能方面，均展现出显著优势。 其多靶点抑制特性（涵盖VEGFR, TIE2, PDGFR, FGFR, KIT, RET, RAF-1等）不仅能有效阻断促血管生成和肿瘤增殖的关键通路，更因其对EGFR通路及其交互通路的强效抑制，成为克服一线TKI耐药的重要机制。值得关注的是，瑞戈非尼还具有独特的免疫微环境调节作用，其与免疫检查点抑制剂（ICI）联用常能产生协同增效，进一步提升疗效。若在此基础上联合介入治疗（如TACE或粒子植入），则能更全面地抑制肿瘤生长并改善微环境。因此，瑞戈非尼已稳固确立为肝癌二线治疗的核心推荐，无论是作为单药维持治疗，还是与免疫治疗、TACE或粒子植入等局部手段联合，均能取得良好疗效。

更为关键的是，二线治疗的选择质量直接影响患者后续治疗的机会。 倘若缺乏像瑞戈非尼这样疗效确切的分子靶向药物或有效的联合方案作为“过渡治疗”，患者肝功能状态很可能在疾病快速进展中恶化，导致其难以耐受后续的三线甚至四线治疗机会。保留良好的肝功能储备以维持后续治疗潜力，是瑞戈非尼作为二线优选推荐的核心临床价值之一。

需要正视的现实是，无论是小分子靶向药还是免疫单药，其客观缓解率（ORR）通常低于20%，即便是靶免联合的ORR也鲜有超过40%。考虑到局部治疗（如TACE）在机制上与抗血管生成药物（TKI）的互补性，“TACE联合TKI”已成为中晚期肝癌重要的研究热点与临床实践方向。 理论上，两者联合有望实现“1+1>2”的效果。然而，真实世界研究也提示，并非所有此类联合都能获得预期疗效，其中TACE操作的同质性问题（如栓塞程度、化疗药物选择与剂量、治疗间隔等） 是影响联合效果的关键变量之一。尽管如此，局部治疗（TACE、消融、放疗等）联合系统治疗（靶向、免疫）仍是当前中晚期肝癌综合治疗的主要策略和发展方向。

综上所述，肝癌靶向治疗历经十余年发展，已从索拉非尼时代步入多元化治疗格局。面对一线治疗后不可避免的耐药挑战，瑞戈非尼凭借其广谱靶点覆盖、克服耐药机制、免疫调节潜能以及卓越的临床获益证据（尤其PFS），奠定了其在二线治疗中的核心地位。其价值不仅体现在单药或联合方案（如联合免疫、TACE、粒子植入）带来的直接生存获益，更在于为患者保留了关键的肝功能储备，为后续治疗线序争取了宝贵机会。展望未来，优化局部联合系统治疗（特别是解决如TACE同质性等实际问题），深入探索克服耐药的新机制与组合策略，仍是持续提升中晚期肝癌患者生存预后的关键路径。瑞戈非尼作为这一进程中二线治疗的基石药物，其重要角色将持续得到临床实践的验证与深化。

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy