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PFS超45个月！“幸福组合”助力MSS型结直肠癌肺转移患者实现更长生存！

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MSS型的mCRC对免疫检查点抑制剂的反应不佳，属于典型的“冷”肿瘤，免疫联合治疗的探索旨在将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这也是克服MSS型mCRC免疫治疗难题的关键。越来越多的证据表明，抗血管生成药物与免疫药物的联合应用可以通过调节血管生成和抗肿瘤免疫，协同增效，提升抗肿瘤治疗效果。

瑞戈非尼作为首个获批治疗晚期结直肠癌的TKI，具有显著的多靶点协同优势，可全面抑制VEGFR1-3、FGFR、PDGFR、TIE2、EGFR 等靶点，不仅阻断VEGF通路，还阻断VEGF旁路，强化抗血管，阻断旁路激活，可逆转前线贝伐珠单抗耐药。除此以外，在与免疫的协同增效方面，瑞戈非尼也具有改善免疫微环境的优势，循证证据充足。

病例介绍

患者基本信息

患者男性，56岁，因腹痛反复发作就诊。无特殊家族史。

诊疗经过

第一阶段：右半结肠切除术+辅助化疗

患者于2017年4月27日在全麻下行腹腔镜下升结肠癌根治术（右半结肠切除术）。术中见：升结肠中段约3*4cm大小肿块，质硬，累及浆膜面。系膜内可见肿大淋巴结。术后病理：中-低分化管状腺癌，侵及浆膜下，淋巴结转移（4/15）。

免疫组化：MSH2（+++），MSH6（++），PMS2（+++），MLH1（+++），CAM5.2（+），CDX-2（+），Her2/Neu（0），CD34（脉管内皮+），D2-40（脉管内皮+），Ki-67（+，90%）。结合MSH2、MSH6、PMS2及MLH1均为阳性，提示为MSS型。

目前诊断：pT3N2aM0（IIIB期，MSS型）。

患者于2017年7月7日至2017年11月22日予以FOLFOX方案（氟尿嘧啶0.5d1-5+亚叶酸钙0.2d1-5+奥沙利铂200mg）治疗6周期，期间耐受性良好。

第二阶段：多处新发肺转移，行肺转移灶切除术

2017年11月常规复查CT发现左肺小结节，2018年3月CT提示结节增大。PET-CT提示升结肠癌根治术后，左肺内数枚结节部分FDG代谢增高，考虑转移。2018年4月24日行VATS辅助切口左肺上叶切除+下叶楔形切除术，病理提示：左上叶+左下叶结节，腺癌。免疫组化：TTF-1（-），CK7（-），CK20（+），CDX-2（+），MUC5AC（－），CEA（+）。

基因检测：原发灶KRAS 2号外显子突变，转移灶KRAS野生型。

第三阶段：二线贝伐珠单抗±化疗，肺转移灶缓慢进展

患者于2018年5月23日至2018年10月21日子FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）联合贝伐珠单抗方案治疗，于2018年11月7日至2018年12月17日予以氟尿嘧啶+亚叶酸钙联合贝伐单抗治疗，后门诊口服卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗，其间CT提示肺部病灶缓慢进展。

患者于2019年11月13日至2020年1月30日再次予FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗。后门诊予卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗。

2020年5月因CT提示肺转移灶增大，遂接受立体定向放射治疗（SBRT），后继续卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗。

2021年6月行射频消融治疗，但病灶仍持续进展。

第四阶段：“幸福组合”突破前线耐药，瑞戈非尼联合免疫治疗PFS超45个月

因肺转移持续进展，患者于2021年6月30日开始予瑞戈非尼联合信迪利单抗（联合瑞戈非尼40mg—80mg，d1-21/28，信迪利单抗200mg）治疗，其间出现手足皮肤综合征，通过剂量调整和对症支持后可耐受。

治疗期间，患者定期进行影像学随访，显示疾病稳定（SD），用药至今PFS已超45个月。目前患者仍在积极随访中。

病例小结

本例患者为MSS型结直肠癌伴肺转移，依次接受手术、辅助化疗、肺转移灶切除以及贝伐珠单抗化疗在内的标准治疗后疾病仍持续进展。三线治疗采用瑞戈非尼联合免疫治疗后患者病情得到有效控制，PFS已超过45个月。目前患者仍在密切随访中，生存获益持续增加。

病例点评

贝伐珠单抗作为一种抗血管生成靶向药物，在晚期结直肠癌治疗中发挥着重要作用，但耐药问题限制了其长期疗效。临床实践显示，贝伐珠单抗治疗后再次使用该药的疗效显著受限，其耐药机制涉及VEGF旁路激活（如FGFR、PDGFR信号代偿）及肿瘤免疫微环境重塑。多项回顾性和真实世界研究表明，在晚期结直肠癌三线治疗中再挑战化疗的中位OS 仅6-8个月，获益有限。另一项回顾性研究发现，与未接受过贝伐珠单抗治疗的患者相比，既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者后续接受贝伐珠单抗联合卡培他滨的OS显著更差。这一结果表明，贝伐珠单抗经治者三线再挑战贝伐珠单抗联合化疗获益有限。而对于贝伐珠单抗经治者，CORRECT研究已明确证实瑞戈非尼显著改善贝伐珠单抗耐药患者总生存，获益明确。

瑞戈非尼作为多靶点TKI，通过同时抑制VEGFR1-3、TIE2、FGFR、PDGFR等关键靶点，全面阻断血管生成主通路及旁路激活，从机制上逆转贝伐珠单抗耐药。临床前研究表明，瑞戈非尼可显著降低肿瘤微环境中促血管生成因子（如VEGF、FGF）的表达，并抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的促癌活性，从而重塑肿瘤血管正常化。本病例中，患者贝伐珠单抗联合化疗后肺转移持续进展，三线切换至瑞戈非尼后实现疾病长期稳定，印证其逆转耐药的突出优势。

MSS型结直肠癌占所有病例的95%，因微卫星稳定导致肿瘤突变负荷低、T细胞浸润不足，对ICIs单药几乎无应答（ORR<5%）。然而，瑞戈非尼与免疫治疗的协同作用为这一难题提供了新思路。研究表明，瑞戈非尼可通过抑制CSF1R减少免疫抑制性M2型巨噬细胞，同时上调肿瘤细胞MHC-I表达促进抗原呈递，从而将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

REGONIVO研究首次证实这一联合疗法的潜力：瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗MSS型结直肠癌的ORR达33%，中位PFS为7.9个月，显著优于历史数据。此后，瑞戈非尼联合免疫的创新思路彻底点燃了中国学者的研究热潮。中国医学科学院肿瘤医院联合江苏省肿瘤医院等10家医院开展的超过500多例大型研究中，研究者们在真实世界环境中成功证实了瑞戈非尼联合免疫的疗效。该研究共入组537例接受含瑞戈非尼方案作为三线及以上治疗的患者，其中376例患者接受瑞戈非尼单药治疗，161例患者接受瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂。从生存结果来看，瑞戈非尼联合ICI治疗组相比瑞戈非尼单药治疗组中位OS显著延长了3.5个月（13.5 个月 vs 10.0 个月，P=0.001）。该结果也成为国内瑞戈非尼联合免疫治疗MSS型肠癌的“黄金证据”。近期，国内样本量最大的“幸福组合”三线及后线治疗MSS型mCRC的前瞻性研究更是顺利发表在国际权威期刊Nature Communications（IF=14.7）。研究者通过科学、严谨的研究，个体化、精准化的分析，将瑞戈非尼联合免疫的声音高放至全球。

基于坚实的循证证据，该病例患者接受瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗后PFS超45个月，且生存获益仍在持续增加，为“幸福组合”的应用带来更多信心，也为中国更多的MSS肠癌患者带来了希望。