骨保护药物是临床用于预防骨质疏松症及癌症骨转移患者发生骨相关事件（SREs）的核心武器，它能有效减少病理性骨折、高钙血症等严重并发症，显著改善患者预后。然而，疗效与风险并存，这类药物可能诱发药物相关性颌骨坏死（MRONJ），给患者带来新的困扰。在获益与风险之间寻求最佳平衡点，是每一位临床医生面临的挑战。为深入探讨骨保护药物的合理应用与MRONJ的防治策略，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院黄维佳医生，分享其在该领域的专业见解与临床经验。
浙江大学医学院附属第二医院口腔中心
博士期间在伦敦大学学院药物性颌骨坏死(MRONJ)小组进行疾病的机制与防治研究。从2024年开始起在浙大二院开设MRONJ专科，手术和保守治疗患者逾百例，同时开展药物治疗期间的口腔处理以及用药前的筛查，手术和保守治疗患者逾百例。
发病机制：多重学说共同作用的病理过程
在恶性肿瘤骨转移的治疗中，骨保护药物是预防骨相关事件（SREs）、提升患者生活质量的基石。然而，其引发的药物相关性颌骨坏死（MRONJ）是临床需严密监控的风险。能否请您为我们介绍一下MRONJ的发病机制？
MRONJ是指因恶性肿瘤骨转移、骨质疏松等疾病使用骨保护药物、抗血管生成类药物或类固醇类药物等所致的颌骨代谢紊乱及骨坏死类疾病，它严重影响患者的生活质量，目前的治疗也存在挑战，是一个亟待解决的临床问题[1]。MRONJ是一种罕见但可能非常严重的药物不良反应，其特征是颌骨区域出现持续超过8周的骨暴露，或可通过口内/外瘘管探及骨质，发生于接受抗骨吸收或抗血管生成药物治疗的患者，并且头颈部无放疗史[2]。其确切的发病机制尚未完全阐明，但目前认为是由多种因素共同作用的结果，主流假说包括[3]：
●骨重建抑制学说：这是核心机制之一。抗骨吸收药物（如双膦酸盐和地舒单抗）通过强效抑制破骨细胞的功能来发挥治疗作用。这种抑制扰乱了颌骨正常的生理性重塑，导致微小损伤无法修复，老旧骨骼累积，最终可能导致MRONJ。
●血管生成抑制学说：部分学者认为，抗骨吸收药物和抗血管生成药物会抑制颌骨的血液供应。血供减少会造成局部骨组织缺血，降低其修复和抵抗感染的能力，尤其是在拔牙等创伤事件后，从而诱发坏死。
●口腔微生物感染学说：口腔内存在复杂的微生物环境。当牙周病、根尖周炎等局部感染存在，或拔牙等操作破坏了口腔黏膜屏障时，细菌便会侵入。在药物导致骨骼修复能力受损的背景下，局部感染会加剧骨破坏过程，是MRONJ发生的重要触发因素。
●免疫抑制学说：许多接受治疗的肿瘤患者本身就可能因疾病或同步进行的化疗而处于免疫功能受损的状态，这可能进一步削弱了局部的防御和修复能力，增加了MRONJ的风险。
风险与获益：基于精准评估的个体化决策
对于骨保护药物引发的MRONJ，临床医生应如何科学地看待和评估这一风险？在您的临床实践中，是如何权衡药物带来的治疗获益与潜在的并发症风险的？
●正视风险，分层评估：首先要明确，MRONJ的风险在不同患者群体中差异巨大。对于接受高剂量、静脉注射骨保护药物的肿瘤患者，MRONJ的累积发生率估计在1%-15%之间[4, 5]。相比之下，用于治疗骨质疏松症的患者，其发生率要低得多，通常低于0.1%[4, 5]。因此，对具有高危风险因素的患者进行分层评估非常有必要。
●精准评估个体化风险：MRONJ的风险评估需要个体化。风险因素包括：药物类型、用药累积时长和剂量和给药途径等[2]。例如，静脉使用双膦酸盐（如唑来膦酸）者的风险显著高于口服制剂（如阿仑膦酸钠），长期使用（＞3年）的患者风险明显增加[2]。另外，用药期间的侵入性口腔操作，合并全身系统性疾病，也都会增加MRONJ发生的机会。
●治疗获益是主要考量：在肿瘤骨转移的治疗中，使用骨保护药物的获益是巨大的，可以显著降低病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗和骨手术等SREs的发生风险，从而延长患者的生存期，并保证其生活质量[6]。在权衡利弊时，预防这些严重并发症是首要的治疗目标。因此，MRONJ风险不应成为阻碍骨保护药物合理使用的理由，而应通过精准风险评估、口腔管理及个体化用药策略来优化治疗决策。
预防为先：贯穿全程的主动管理至关重要
“预防胜于治疗”的理念在肿瘤支持治疗中尤为重要。对于即将或正在接受骨保护药物治疗的癌症患者，临床医生可以采取哪些关键预防措施，来有效规避MRONJ的发生？
●建立多学科综合治疗（MDT）模式是核心：在肿瘤患者开始骨保护药物治疗前，肿瘤科医生应主动通过MDT模式联系口腔颌面外科医生。这种跨学科的协作是成功预防MRONJ的基石[2]。
●用药前的口腔预处理是关键防线：
①全面口腔筛查：对患者进行系统的口腔临床及影像学检查，识别所有潜在的感染源和风险点，如龋齿、牙周病、根尖周炎等。
②完成必要的口腔治疗：在开始抗骨吸收药物治疗前，应先完成所有必要的口腔治疗，特别是拔除无法保留的患牙、治疗牙周疾病等有创操作。这被视为预防MRONJ最有效的措施之一。
③口腔健康宣教：指导患者掌握有效的口腔护理方法，如正确刷牙、使用牙线和漱口水等，这是贯穿整个治疗周期的基础要求。
●用药期间的密切监测与审慎决策：
①定期随访：患者在用药期间应定期（每3月进行一次）接受口腔检查，以便“早发现、早治疗”新出现的口腔问题。
②谨慎处理有创操作：如果出现了新发的牙齿疾患，对于非侵入性操作（补牙，根管治疗和牙周治疗等），可以在用药期间进行，而拔牙则需停用药物一段时间。地舒单抗至少应停用2月，双膦酸盐则至少半年，可以通过对骨代谢指标（CTX, TRAP-5b, P1NP和ALP等）的监测来进一步确定停药的期限，待数值回升后再行拔牙。对于种植牙，现有的研究结果尚无定论，故临床上建议非必要不进行种植手术。
展望未来：多维探索引领MRONJ管理新篇章
结合您的临床经验和最新研究进展，您对MRONJ的未来研究方向和临床管理有哪些展望？
自2003年被首次报道以来，学者们对于MRONJ的发病机制和防治策略有了一些发现，未来，MRONJ的研究方向和临床管理可以围绕以下几个方面展开：
●精准风险评估与生物标志物探索：当前的风险评估主要依赖于临床因素。未来的一个重要方向是寻找更可靠的生物标志物（如血清骨代谢指标），通过基因组学、蛋白质组学或代谢组学等手段，识别出MRONJ的易感人群，从而实现真正的个体化预防。此外，可以将药物剂量统一折算为同一种药物（如阿仑膦酸钠）累积剂量，为MRONJ风险提供了量化工具，并进一步验证该模型在不同人群（如癌症骨转移和骨质疏松患者）中的适用性。
●先进影像学技术的应用：同时，牙根周围的影像学改变已被证实与MRONJ高风险显著相关[7]，利用人工智能（AI）辅助解读影像，有望更早期、更准确地识别出与MRONJ相关的微小骨质结构改变，从而指导预防性干预和手术范围的界定。
●再生医学与新材料的研发：针对已发生的骨坏死，组织工程和再生医学技术，如应用富含血小板纤维蛋白（PRF）等生物材料或含有生长因子的水凝胶，可能促进骨与软组织再生，为MRONJ的治疗提供新的解决方案。
●手术方式的革新与微创化：在外科治疗方面，微创术式，合并激光技术、术中成像等技术有助于术中精确区分坏死骨与健康骨的边界，实现病灶的彻底清除和最大程度的健康组织保留，从而改善预后。
●完善多学科协作与患者管理体系：目前仍有相当一部分患者未充分知晓药物风险，未来需建立标准化的知情同意流程，并将口腔健康评估整合到抗骨吸收治疗开始之前和用药的全过程中，从而提升患者生活质量。
总之，在未来，MRONJ的发病机制将被进一步探讨，尤其是骨重建的抑制，血管生成抑制，感染微环境，免疫失衡等机制之间的交互作用。对于MRONJ的防治，则需要前瞻性研究来进一步确证，同时结合组学研究来评估患者的易感性，提前了解发病风险。总而言之，目前MRONJ的管理需从“被动治疗”转向“主动预防”。
[1]Baghalipour N, Moztarzadeh O, Micopulos C, Samara W, Hauer L. Identified Medications Causing Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Literature Review. Cureus. 2025 Jun 24;17(6):e86645.
[2]何悦, 陈珩, 安金刚等. 药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识[J]. 中国口腔颌面外科杂志, 2023, 21(4): 313-325.
[3]Németh Z, Bogdán S, Joób-Fancsaly Á, Vaszilkó M, Tóth A, Szentpéteri S. Gyógyszer okozta állcsontnekrózis (MRONJ) a daganatos betegek kezelésekor [Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) during the treatment of cancer patients]. Magy Onkol. 2025 Jul 11;69(2):118-127. Hungarian. Epub 2025 Jun 20. PMID: 40643448.
[4]Bedogni A, Mauceri R, Fusco V, et al: Italian position paper (SIPMO-SICMF) on medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). Oral Dis 30:3679- 3709, 2024.
[5]Watts NB, Grbic JT, Binkley N, et al: Invasive oral procedures and events in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab for up to 10 years. J Clin Endocrinol Metab 104:2443-2452, 2019.
[6]Zhou, J., et al., EP.11A.03 Anti-PD-1 Therapy Plus Denosumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Bone Metastases: A Single-Centre, Retrospective Study in China. Journal of Thoracic Oncology, 2024. 19(10, Supplement): p. S596.
[7]姜志深, 曹钰彬, 曹志炜, 等. 地舒单抗用药人群拔牙围手术期管理的研究进展[J]. 中华口腔医学杂志, 2024, 59(8): 840-845.
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