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SWIFT-seq技术突破！仅需10个循环肿瘤细胞，即可实现多发性骨髓瘤的全面解析

08月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的诊断与监测长期依赖于有创的骨髓活检，其固有的侵入性和局限性对疾病的动态评估构成了挑战。为突破此困境，丹娜-法伯癌症研究所的科学家们开发了SWIFT-seq技术，一种针对极少量循环肿瘤细胞（CTC）的综合性单细胞测序工作流程。研究结果显示，该技术不仅成功实现了对90%患者CTC的精准计数，更令人瞩目的是，仅需10个CTC便能可靠推断出关键的细胞遗传学异常。这项研究为实现MM及其前驱疾病的无创血液诊断、动态监测和精准预后评估开辟了全新的道路。

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破局骨髓瘤监测困境，液体活检迎来新篇章

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）作为一种克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，其诊疗全程高度依赖于对肿瘤负荷及生物学特征的精确评估。然而，作为“金标准”的骨髓活检，不仅因其侵入性难以实现高频次的动态监测，更因肿瘤的空间异质性，使得单点穿刺样本可能无法全面反映疾病全貌。这一困境在意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）和冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）等前驱阶段尤为突出，限制了对疾病进展风险的精准预判。

循环肿瘤细胞（CTC）作为自肿瘤脱落并进入外周血的“信使”，为液体活检提供了可能。既往研究已证实CTC计数与MM的疾病分期和预后相关，但传统检测方法或仅限于计数，或因灵敏度不足及正常细胞干扰，难以获取CTC丰富的生物学信息。因此，开发一种能够从极微量CTC中解码其遗传与转录组全景的高灵敏度技术，成为该领域亟待突破的关键。

技术革新，应运而生：SWIFT-seq工作流实现对极少量CTC的深度解析

为应对上述挑战，丹娜-法伯癌症研究所的研究团队设计并验证了一个名为“SWIFT-seq”的创新分析流程。该研究纳入了覆盖MGUS、SMM至新诊断MM（NDMM）的完整疾病谱系患者及健康捐赠者，对配对的骨髓与外周血样本进行了系统分析。

SWIFT-seq流程的核心在于其精妙的设计：首先通过CD138磁珠分选技术高效富集样本中的浆细胞，随后耦合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与单细胞B细胞受体测序（scBCR-seq）。这一策略的巧妙之处在于，能够利用每个浆细胞独特的V(D)J重排序列（即克隆型）作为“身份证”，精准区分恶性肿瘤细胞与正常浆细胞，从根本上解决了传统标志物检测不稳定的难题。研究结果显示，该方法在高达90%的患者（包括71%的MGUS患者）中成功检出CTC，且CTC水平与疾病严重程度（MGUS < SMM < NDMM）呈显著正相关，验证了其作为无创肿瘤负荷评估工具的可靠性。

精准分型，慧眼识珠：低至10个CTC即可锁定高危遗传学特征

本研究最具突破性的成果，在于证实了利用极少量CTC进行精准细胞遗传学分型的可行性。研究团队基于scRNA-seq数据，构建了一个强大的多项逻辑回归模型，用于推断包括IgH易位和超二倍体（HRD）在内的关键原发性遗传学异常。

该模型在与金标准（FISH或WGS）的头对头比较中表现出卓越的性能，在骨髓样本中的分类准确率达98%，在CTC样本中更是达到了100%。尤为关键的是，通过细胞下采样模拟分析发现，仅需10个CTC，便足以在超过90%的病例中做出与金标准一致的细胞遗传学分类。这一发现极大地降低了液体活检进行基因分型的技术门槛，成功将临床实践中因样本细胞数不足而无法分类的患者比例从48%锐减至不足10%。这意味着，即使对于肿瘤负荷极低的早期或治疗后患者，进行精准的风险分层也已成为可能。

多维洞察，预后前瞻：CTC负荷“四位一体”决定模型首获阐明

为何不同患者间的CTC水平差异巨大？该研究超越了单纯的计数和分型，首次系统性地提出了一个决定CTC负荷的“四位一体”生物学模型，揭示了肿瘤细胞播散的内在驱动力。

遗传背景是关键驱动力： 研究发现，特定的细胞遗传学异常与CTC的释放能力密切相关。携带NSD2易位（t(4;14)）和MAF易位（t(14;16)）等高危特征的肿瘤，表现出显著更高的CTC负荷。

增殖活性促进细胞播散： 骨髓中肿瘤细胞的增殖越活跃，其进入外周血的倾向也越强。利用scRNA-seq的高分辨率，研究首次在72%的患者CTC中捕捉到了处于增殖状态的细胞亚群，为CTC的动态变化提供了新的解释。

“循环能力”基因特征的发现： 通过比较配对的CTC与骨髓肿瘤细胞，研究鉴定出一个由100个基因组成的“循环能力（Circulatory Capacity）”特征集。该特征在骨髓肿瘤细胞中的表达水平越高，患者的CTC负荷也越高。在大型独立队列（CoMMpass）中验证，高“循环能力”评分不仅与高CTC负荷相关，更与患者更短的总生存期（OS）显著相关（P = 6.4 x 10⁻⁷），提示其作为一个强有力的独立预后标志物的潜力。

肿瘤负荷是基础因素： 疾病分期所代表的整体肿瘤负荷，依然是决定CTC水平的基础。

这四大因素共同构成了影响CTC负荷的完整图景，为理解MM的疾病播散机制提供了全新的理论框架。

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图1：scRNA-seq与scBCR-seq联用可有效枚举MGUS/SMM/MM患者PB中的CTC，并捕获肿瘤负荷的预后相关差异

编者按：迈向无创、动态、个体化的MM管理新时代

SWIFT-seq技术的成功开发，标志着MM液体活检从“计数时代”向“定性与功能解析时代”的跨越。它将四种独立的、部分有创的检测（CTC计数、FISH、增殖指数、基因表达谱）整合为一次微创的血液检测，极大地提升了临床应用的可行性。

这项技术的临床转化潜力是巨大的。对于SMM等癌前病变，通过动态监测CTC的数量、遗传学演变及“循环能力”等生物学特征，有望筛选出真正具有高进展风险的患者，从而指导早期干预，实现“防患于未然”。对于已确诊的MM患者，该技术可用于微小残留病（MRD）的深度监测，并追踪高危克隆的演化，为治疗决策提供实时依据。

诚然，任何新技术的临床普及均需更大规模、更多样化人群的验证。但可以预见，以SWIFT-seq为代表的全面、深度的液体活检技术，将引领恶性血液病的临床管理进入一个更精准、更个体化、更微创的新纪元。

参考文献

Lightbody, E.D., Sklavenitis-Pistofidis, R., Wu, T. et al. SWIFT-seq enables comprehensive single-cell transcriptomic profiling of circulating tumor cells in multiple myeloma and its precursors. Nat Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-01006-0.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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以SWIFT-seq为代表的全面、深度的液体活检技术，将引领恶性血液病的临床管理进入一个更精准、更个体化、更微创的新纪元。以SWIFT-seq为代表的全面、深度的液体活检技术，将引领恶性血液病的临床管理进入一个更精准、更个体化、更微创的新纪元。