晚期胃癌的治疗在免疫时代虽取得长足进步，但对于PD-L1表达阴性的“免疫劣势”人群，如何实现长期生存仍是临床的巨大挑战。本期，我们特邀中山大学肿瘤防治中心董军副主任医师分享一则令人鼓舞的胃癌病例。该患者为一名70岁高龄的IV期胃癌患者，初诊时已有多发转移且PD-L1 CPS＜1。经过一线化免治疗取得良好疗效后，在后续的二线及后线治疗中，均以PD-1抑制剂斯鲁利单抗作为基石，联合化疗、靶向及局部治疗等手段进行跨线管理。通过此种贯穿全程的免疫治疗策略，患者的总生存期已超过40个月，且生活质量良好。该病例为“免疫劣势”晚期胃癌患者的全程管理提供了宝贵启示，也展现了斯鲁利单抗在晚期胃癌治疗中的重要价值与潜力。
广东省保健协会免疫治疗分会常委
广东省基层医药学会胸部肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会常委
广东省临床医学学会肿瘤新药治疗专业委员会秘书
广东省预防医学会肿瘤防治专委会委员
广东省抗癌协会转化医学专业委员会委员
研究方向：肺癌及消化道肿瘤的临床及基础研究
主持国家自然基金青年基金1项，广东省自然科学基金面上项目1项，吴阶平医学基金2项，发表SCI论文多篇
参编《肿瘤靶向治疗及免疫治疗进展》，《不可逆电穿孔的原理及临床实践》，《胰腺癌基础与临床——前沿与争论》
在主流媒体“肿瘤资讯”上做免疫不良反应相关专题讲座
病例介绍
基本情况
患者，男，70岁，2022年1月20日就诊于中山大学肿瘤防治中心。
主诉
反复腹痛1年余，确诊胃癌1周余。
病史简要
2022年1月5日因“反复腹痛1年余，再发1周余”就诊于株洲市中心医院，行头胸腹盆CT，考虑胃癌并外侵伴胃周腹腔、腹膜后多发淋巴结转移、肝内多发转移瘤可能。2022年1月6日行胃镜提示：胃窦变形，胃窦大小弯及后壁可见一巨大不规则肿块。予活检，病理示：（胃窦）低分化腺癌，伴周围黏膜局灶高级上皮内瘤变，免疫组化结果：CK(+)，CK7（+），CK20（-），EMA（-），p53（40%+），Ki-67（70%+），Cerb-B2 GC（1+）。基因检测未见驱动基因突变，微卫星稳定（MSS），PD-L1 CPS＜1。
治疗经过
入院检查
体格检查：PS评分1分，营养状态稍差，消瘦，无明显阳性体征。
实验室检查：肿瘤标志物均在正常范围内，EBV DNA定量检测：0 copy/mL。
病理会诊：（胃窦）形态结合原单位免疫组化结果，病变符合低分化腺癌，Lauren分型：肠型。
影像学检查：2022年1月20日胸腹盆CT增强（图1）：胃窦部胃壁病灶，最厚处约23mm，考虑胃癌可能性大，累及周围脂肪间隙。幽门下淋巴结，大者短径约22mm，考虑转移。肝内弥漫多发结节、肿块，部分边缘模糊，大者大小约35mm×31mm，考虑转移瘤。
既往史
既往体健。否认高血压病、糖尿病、肾病病史，否认肝炎、结核等传染病史。无外伤、手术史。无输血史。否认药物、食物过敏史。否认烟酒嗜好。否认家族遗传病史及类似疾病史。
最终诊断
胃窦低分化腺癌cTxNxM1，IVB期
（1）肝部继发恶性肿瘤；
（2）淋巴结继发恶性肿瘤；
（3）Lauren分型：肠型，MSS，HER-2（1+），PD-L1 CPS＜1，EBV DNA 0 copy/mL。
治疗与转归
1）一线治疗
2022年1月21日、2022年2月14日行一线奥沙利铂220mg i.v.gtt +卡培他滨口服，早1500mg，晚2000mg，连续服用14天，停7天+斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周重复，治疗2周期。2022年3月7日复查CT（图2）：胃癌化疗后复查，对比2022年1月20日 CT：胃窦部胃壁病灶，较前明显缩小。幽门下淋巴结，考虑转移，较前缩小。肝内弥漫多发转移病灶，较前缩小。2周期治疗后评效部分缓解（PR）。
2022年3月7日、2022年3月31日继续行原一线方案治疗2周期。2022年4月24日复查CT（图3）：胃窦部胃壁病灶，较前缩小。幽门下淋巴结，考虑转移，较前缩小。肝内弥漫多发转移病灶，较前缩小。4周期治疗后评效部分缓解PR。
2022年4月24日、2022年5月18日继续行原一线方案治疗2周期。2022年6月9日复查CT（图4）：胃窦部胃壁病灶，较前缩小。幽门下淋巴结，考虑转移，较前缩小。肝内弥漫多发转移病灶，较前缩小。6周期治疗后评效部分缓解PR。
2022年6月9日、2022年6月30日继续行原一线方案治疗2周期。2022年7月23日开始卡培他滨口服，早1500mg，晚2000mg，连续吃14天，停7天+斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周一次，维持治疗。2022年10月25日复查CT（图5）：胃窦部胃壁病灶，较前稍缩小。幽门下淋巴结，考虑转移，较前稍缩小。肝内弥漫多发转移病灶，部分较前稍缩小。疗效评价部分缓解PR。
2023年6月21日复查MR：胃窦部未见明显增厚。肝门区、门腔间隙、幽门下淋巴结，较前相仿。肝内多发转移病灶，考虑治疗后改变，较前相仿。肝S5异常信号，考虑转移可能，较前新发。疗效评价疾病进展（PD）。
2）二线治疗
2023年6月30日、2023年7月20日、2023年8月15日、2023年9月28日、2023年10月20日行二线奥沙利铂220mg i.v.gtt +卡培他滨口服，早1500mg，晚2000mg，连续吃14天，停7天+斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周重复，2023年9月6日复查CT：胃窦部未见明显增厚。肝门区、门腔间隙、幽门下淋巴结，较前相仿。肝内多发转移病灶，考虑治疗后改变，较前相仿。肝S5肿块大小约39mm×26mm，考虑转移，较前增大。考虑局部进展。
2023年11月1日行肝肿瘤射频消融术。2023年11月12日、2023年12月6日继续行二线奥沙利铂220mg i.v.gtt +卡培他滨口服，早1500mg，晚2000mg，连续服用14天，停7天+斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周重复，2023年12月4日复查磁共振：胃窦部未见明显增厚。肝门区、门腔间隙、幽门下淋巴结，较前相仿。肝内多发转移病灶，考虑治疗后改变，大部分未见明显活性成分，较前相仿。肝S5/6条片影，考虑消融术后改变，未见明确肿瘤活性。评估疗效疾病稳定（SD）。
2023年12月27日行卡培他滨口服，早1500mg，晚2000mg，连续服用14天，停7天+斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周重复，维持治疗。2024年3月15日复查磁共振：胃壁增厚较前明显。肝门区、门腔间隙、幽门下淋巴结，较前增大，考虑转移可能。肝内多发转移病灶，考虑治疗后改变，部分较前稍增大。肝S5/6条片影，考虑消融术后改变，未见明确肿瘤活性。病灶周围结节状，团片状异常信号影，较大者范围约37mm×20mm，较前新见，考虑转移可能性大。评估疗效PD。
3）三线治疗
患者拒绝进一步化疗，参考 EPOC1706研究，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线或者二线治疗复发或转移性胃癌，取得了客观缓解率（ORR）69%、疾病控制率（DCR） 100%的疗效。2024年3月21日给予口服仑伐替尼12mg每天一次，联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周一次。2024年5月17日复查磁共振：胃窦部不均匀稍增厚。肝门区、门腔间隙、幽门下淋巴结，考虑转移可能，较前相仿。肝S5/6条片影，考虑消融术后改变，其内未见明确肿瘤活性。余肝内多发转移病灶，考虑治疗后改变，同前相仿。胸部CT未见转移。疗效评价SD。
因出现III度口腔溃疡、食欲差、手足综合征，患者2024年6月20日开始口服仑伐替尼8mg每天一次，联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周一次。2024年8月13日复查磁共振：胃窦部不均匀稍增厚。肝门区、门腔间隙、幽门下淋巴结，考虑转移可能，部分较前稍小。肝S5/6条片影，考虑消融术后改变，其内未见明确肿瘤活性。余肝内多发转移病灶，考虑治疗后改变，同前相仿。CT：左侧锁骨上淋巴结，较大者短径约为 15mm，考虑转移。疗效评价PD。
4）四线治疗
2024年9月23日四线给予白蛋白紫杉醇500mg i.v.gtt联合替吉奥口服60mg bid 连续服用14天，停7天联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周一次，化疗后出现IV度骨髓抑制（白细胞IV度减少，血小板III度减少）伴有粒缺性发热最高40℃，给予抗感染、升白、升血小板治疗后恢复。
2024年10月17日再次行白蛋白紫杉醇减量至400mg i.v.gtt联合替吉奥口服60mg bid 连续服用14天，停7天联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt，每3周一次，化疗后再次出现IV度骨髓抑制（粒缺性发热最高40℃，白细胞IV度减少，血小板III度减少），给予抗感染、升白、升血小板治疗后恢复。
患者拒绝再接受化疗。
5）五线治疗
2024年11月开始仑伐替尼12mg qd口服联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt 每3周一次。2025年1月17日复查磁共振：胃窦部稍增厚，大致同前。双侧膈脚后、肝门区、门腔间隙、下腔静脉旁及腹主动脉旁淋巴结，考虑转移，较前增大增多。肝S5/6条片影，考虑消融术后改变，其周围结节状异常信号影，考虑活性灶，较前稍增大，余未见肿瘤活性。CT：左侧锁骨上淋巴结，较大者短径约为 18mm，考虑转移，较前稍增大。疗效评价PD。
6）六线治疗
2025年2月12日开始白蛋白紫杉醇150mg i.v.gtt 每周一次联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt 每3周一次。1周期后再次出现IV度骨髓抑制，中性粒细胞最低（0.1×10）9/L。给予抗感染、升白等对症处理后好转。
2025年3月10日行第2周期白蛋白紫杉醇150mg i.v.gtt 每周一次联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt 每3周一次，给予长效升白针预防性升白，过程顺利。2025年3月26日复查增强CT：胃窦胃壁较前增厚，请结合内镜检查。双侧膈脚后、肝门区、门腔间隙、下腔静脉旁、腹腔干、腹主动脉旁及双侧髂血管旁淋巴结，考虑转移，较前增大，并腹膜增厚，模糊。肝S5/6片状低密度灶，考虑消融术后改变，期周围团块状等，稍低密度灶，考虑转移瘤，较前增大。左侧锁骨上淋巴结，较大者短径约为 22mm，考虑转移，较前增大。疗效评价PD。
7）七线治疗
2025年3月26日、4月9日、4月23日、5月8日行芦康沙妥珠单抗200mg i.v.gtt每2周一次联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt 每2周一次，并给予预防性升白。2025年5月21日复查增强CT：胃窦胃壁增厚较前减轻，请结合内镜检查。双侧膈脚后、肝门区、门腔间隙、下腔静脉旁、腹腔干、腹主动脉旁及双侧髂血管旁淋巴结，考虑转移，较前缩小，并腹膜增厚，模糊，较前稍减轻。肝S5/6片状低密度灶，考虑消融术后改变，其周围团块状等，稍低密度灶，考虑转移瘤，较前缩小。左侧锁骨上淋巴结，较大者短径约为 18mm，考虑转移，较前缩小。疗效评价PR。
5月22日、6月5日继续芦康沙妥珠单抗200mg i.v.gtt每2周一次联合斯鲁利单抗200mg i.v.gtt 每2周一次，并给予预防性升白，未再出现骨髓抑制。
目前继续用药过程中。
专家点评
胃癌是指发生在胃部的最常见的消化道恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心最新发布的数据显示，全国胃癌的年发病人数超过35万，位列所有恶性肿瘤第5位；死亡人数超过26万人，位列恶性肿瘤第3位，且多数患者确诊时已处于中晚期[1]。
CheckMate 649是全球首个在晚期胃癌中探索一线免疫联合化疗取得阳性结果的大型随机对照III期临床研究。2021年美国癌症研究协会（AACR）大会上首次披露了中国亚组数据，研究结果相比全球人群更为亮眼，也确立了一线免疫治疗+化疗在中国晚期胃癌中的标准地位[2]。最低随访61.2个月时，患者5年OS率达24%（PD-L1 CPS≥5人群）。不论与对照组（8%）还是既往IV期胃癌的临床数据（约7%）[3]相比，纳武利尤单抗+化疗均在5年OS率这一核心生存指标方面取得了3倍甚至更高的改善。在不限制PD-L1 CPS表达的全人群中，也观察到了近似的5年OS率改善幅度（20% vs.7%）。该研究奠定了化疗联合免疫治疗在晚期胃癌中一线治疗的地位。
本病例初诊为广泛转移胃癌，完善相关指标后可以看到其并非免疫优势人群，但一线化疗联合免疫治疗后肿瘤明显退缩，一线无进展生存（PFS）仍然达到17个月，考虑从免疫治疗中获益明显。因此，进展后再次启用间隔时间超过6个月的一线治疗方案。虽然期间出现孤立性肝转移病灶，加用局部消融治疗后继续原方案治疗，仍然能获得9个月的PFS。
三线治疗仑伐替尼在胃癌中的应用暂无相关指南推荐。但根据患者实际需求来制定个性化治疗方案也是我们临床中经常面临的问题。本例患者采用仑伐替尼联合免疫治疗在三线中也同样获得了5个月的PFS。但因副作用减量后开始出现锁骨上淋巴结转移，这也给不愿意化疗的患者提供了新的治疗思路。
考虑患者远处转移，身体状态良好，四线给予全身化疗白蛋白紫杉醇+替吉奥+免疫治疗，但患者出现了IV度骨髓抑制，对患者影响较大，需要近1个月时间恢复，再次减量尝试，仍出现IV度骨髓抑制。患者恢复后拒绝化疗，考虑既往仑伐替尼12mg联合免疫治疗有效，五线再次启用仑伐替尼12mg联合免疫治疗，但患者复查疾病再次进展。无奈之下，六线再次重启紫杉醇化疗，改为单药每周化疗，剂量下降，希望能让患者避免出现IV度骨髓抑制。但患者仍然反复出现IV度骨髓抑制，跟患者多线治疗后骨髓储备功能下降有一定关系。考虑患者多线治疗后在化疗无法耐受的情况下，参考一项II期临床研究KL264-01研究，3线及以上晚期胃癌接受芦康沙妥珠单抗单药治疗仍能获得客观缓解率（ORR）15.8%，中位缓解持续时间（DOR）7.5个月的疗效。因此尝试七线给予芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗，并给予预防性升白治疗，效果显著，肿瘤明显退缩，而且患者耐受性良好，未再出现严重骨髓抑制，取得了意料之外的效果。
柳暗花明又一村，在多线治疗后无标准治疗后，不要轻易放弃，如果没有相应临床研究可入的情况下参考小样本研究的结果，给予患者个体化用药，也许能给患者带来意想不到的收获。
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1): page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006.
[2]Shen, L, Bai Y, Lin X at el. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 5-year (y) follow-up of Chinese pts from CheckMate 649. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States.
[3]American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta: American Cancer Society; 2024.
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