泊马度胺是第3代免疫调节剂（IMiD），2013年美国食品药品监督管理局（FDA）批准泊马度胺用于治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM），并于2020年5月批准其用于治疗艾滋病相关卡波西肉瘤（KS）。2020年11月我国泊马度胺获批上市。近年来，泊马度胺在恶性血液病领域积累了越来越多的临床循证证据和用药经验，尤其是在RRMM、新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和淋巴瘤领域，展现了泊马度胺的强效抗肿瘤能力。专家组基于最新循证证据并结合国外最新指南共识，对2022年版泊马度胺临床用药中国专家共识进行了更新，以为广大临床工作者提供更加规范的泊马度胺用药指导意见。
1 泊马度胺作用机制和药理机制
1.1 化学结构和作用机制
泊马度胺是第3代IMiD，结构与沙利度胺和来那度胺相似，但具有更强的抗MM活性和相似的安全性。其化学结构为3-氨基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺。泊马度胺与cereblon（CRBN）结合，激活CRBN泛素连接酶，降解ikaros（IKZF1）和aiolos（IKZF3）等底物蛋白，导致骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC）和干扰素调节因子4（IRF4）表达降低，白细胞介素2（IL-2）表达升高，从而激发直接的抗骨髓瘤细胞毒性和免疫调节作用。泊马度胺与来那度胺CRBN结合位点存在差异，泊马度胺亲和力更强，抗MM作用更强，且可有效抑制对来那度胺耐药的MM细胞增殖。研究表明，相较于沙利度胺、来那度胺，泊马度胺的免疫调节作用更强，抗感染及抗增殖活性均相对更高，其效力是来那度胺的10倍，沙利度胺的100倍。
泊马度胺与地塞米松联用可协同诱导对来那度胺敏感或耐药的肿瘤细胞凋亡。此外，近年来研究证实，泊马度胺与蛋白酶体抑制剂（PI）、CD38单抗、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞、双特异性抗体等新型药物联合均具有协同增效作用。另外，在重度联合免疫缺陷淋巴瘤小鼠模型中，泊马度胺联合利妥昔单抗较来那度胺显示出更强的协同抗肿瘤作用。在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）大鼠模型中，泊马度胺的脑脊液穿透率达39%，并且能减少M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）数量，增加M1型TAM数量，抑制肿瘤生长。目前，多项临床研究证实泊马度胺对多种血液恶性疾病有效。
1.2 药代动力学（PK）
泊马度胺单药口服吸收率超过70%，最大血浆浓度（C max）发生在服药后2~3 h。泊马度胺曲线下面积（AUC）随药物剂量增加而增加，呈近似线性关系。泊马度胺与高脂、高热量食物同时服用会降低其吸收率，其在MM患者中半衰期为6.5~8.0 h，大部分在48 h内被清除。泊马度胺由细胞色素P450（CYP1A2和CYP3A4）介导的羟基化及随后的葡糖醛酸化和戊二酰亚胺环水解，主要通过肾脏排泄（73%），仅2%的药物以原型通过肾脏和粪便排泄。
2 关于泊马度胺的关键临床研究
2.1 MM
2.1.1 NDMM
泊马度胺在NDMM中的关键临床研究见表1 。对于NDMM患者，泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松（PVd方案）可获得高缓解率，且不影响干细胞动员，是NDMM潜在治疗选择。POMACE研究显示，PVd方案诱导治疗4个周期后客观缓解率（ORR）达100%。PRIME研究显示PVd方案诱导4个周期后，30.2%的患者达到严格的完全缓解（sCR）。
2.1.2 伴肾损伤的MM
泊马度胺在伴肾损伤MM中的关键临床研究见表2 。泊马度胺仅2%的药物以原型通过肾脏和粪便排泄，对有MM伴肾功能不全（RI）患者更具优势，既往OPTIMISMM研究证实PVd方案对肌酐清除率（CrCl）<60 ml/min RRMM患者的疗效，ORR为91.4%。PVd方案对于NDMM伴RI患者具有高肾脏及血液学缓解率，Jian等的Ⅱ期研究显示，PVd方案治疗NDMM伴RI的ORR为91.8%，最佳肾脏缓解率为78.7%。
2.1.3 高危细胞遗传学异常的MM
泊马度胺在高危细胞遗传学异常MM中的关键临床研究见表3 。对于具有高危细胞遗传学异常的MM，MM-003研究显示，与高剂量地塞米松相比，泊马度胺联合低剂量地塞米松改善了不同亚组MM患者的PFS，尤其是伴Del（17p）患者，中位PFS时间为4.6个月比1.1个月（ P<0.001）。Pd方案联合PI可进一步提升高危患者临床获益，Nooka等研究显示，高危NDMM患者经诱导治疗后序贯KPd方案维持治疗，89.7%患者疗效可达到≥CR。
2.1.4 首次复发和多次复发的MM
泊马度胺对首次和多次复发甚至多重耐药患者均有效，近年来其与新型药物联合应用在不断探索中，使更多患者获益，主要研究见表4 、 表5 。
此外，泊马度胺还可与其他药物组合，如埃罗妥珠单抗（Elo-Pd方案）、克拉霉素（ClaPd方案）、维奈克拉（VenPd方案），其与CAR-T细胞、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等新型药物联合同样获益瞩目，目前多项含泊马度胺方案获中外MM共识、指南推荐。
2.2 KS
Polizzotto等开展的Ⅰ~Ⅱ期研究在症状性KS患者中评价了泊马度胺的疗效和安全性。纳入22例患者，其中9例感染人类免疫缺陷病毒（HIV）患者ORR为60%，7例未感染HIV患者ORR为100%；中位缓解时间为4周（4~36周）；健康相关生命质量（HRQL）评价显示治疗期间无损害，治疗结束时外观满意度改善（ P=0.03）。基于此项研究结果，泊马度胺在KS中的适应证获得了美国FDA的加速批准、突破性药物资格（BTD）及孤儿药资格（ODD）。
2.3 系统性轻链（AL）型淀粉样变性
Sanchorawala等开展的Ⅰ~Ⅱ期研究采用泊马度胺联合地塞米松治疗复发难治AL型淀粉样变性，泊马度胺最大耐受剂量（MTD）确定为4 mg。24例可评价疗效患者的血液学缓解率为50%，至最佳血液学缓解的中位时间为3个周期，中位血液学缓解持续时间为15个月。中位随访17.1个月，中位无事件生存（EFS）时间为17.8个月。ISAMYP是一项国际、多中心、开放标签、Ⅱ期研究，采用isatuximab联合泊马度胺和地塞米松（IsaPd方案）治疗复发难治AL型淀粉样变性，患者血液学缓解迅速，治疗1个周期后ORR达85.0%，20.0%患者达到CR；不同细胞遗传学异常亚组的血液学缓解率无差异，所有t（11；14）患者在治疗6个周期后疗效均达到≥VGPR。
国内外真实世界研究也进一步验证了泊马度胺的疗效。Milani等开展的大型真实世界研究显示，153例既往经治AL型淀粉样变性患者经Pd方案治疗3个月，42%患者达到血液学缓解，6个月时44%患者达到血液学缓解，达到血液学缓解的患者中位OS时间长达50个月。Liu等研究显示，PVd方案治疗复发难治AL型淀粉样变性可进一步提高血液学缓解率（达67%），器官缓解率达33%。
2.4 淋巴瘤
淋巴瘤病理类型复杂、异质性强，发病率呈不断上升的趋势。泊马度胺在不同亚型淋巴瘤领域的关键研究见表6 。
2.4.1 PCNSL或玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）
Tun等开展的Ⅰ期研究评估了在复发难治PCNSL或PVRL患者中应用Pd方案的安全性和疗效。泊马度胺MTD为5 mg，MTD组患者ORR达50%。Wu等开展的Ⅱ期研究纳入13例PCNSL或PVRL患者，其中2例为PVRL，接受塞替派联合泊马度胺治疗，诱导治疗4个周期后，54.5%患者达CR。
在新诊断PCNSL患者中，泊马度胺显示出高缓解率。Zhang等开展的Ⅱ期研究显示，泊马度胺联合奥布替尼和利妥昔单抗（POR方案）序贯大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的ORR达90.1%，且耐受性良好，无细胞毒性。
2.4.2 DLBCL
既往在利妥昔单抗+异环磷酰胺-卡铂-依托泊苷(RICE方案)中添加免疫调节剂具有可行性，且疗效良好。Xu等开展的Ⅰ~Ⅱ期研究显示，泊马度胺联合利妥昔单抗加异环磷酰胺-卡铂-依托泊苷（PRICE方案）作为首次复发或原发难治DLBCL的挽救方案，在Ⅰ期阶段，泊马度胺确定MTD剂量水平为2 mg，泊马度胺MTD队列ORR为66.7%。
Ping等开展的Ⅱ期研究采用泊马度胺、利妥昔单抗、奥布替尼联合miniCHOP（PRO-miniCHOP方案）治疗老年（≥70岁）新诊断DLBCL，治疗≥3个周期的ORR达100%。
2.4.3 其他B细胞淋巴瘤
Huntington等开展的Ⅰ a~Ⅰ b期研究采用泊马度胺联合DTRMWXHS-12[（布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）]+依维莫司治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤，患者可耐受且具有临床活性,16.7%的患者达到CR。Yang等进行的一项前瞻性研究采用泊马度胺联合奥妥珠单抗及共价BTKi（伊布替尼/泽布替尼）治疗TP53突变套细胞淋巴瘤（MCL），4个周期后CR率为64.3%，MRD阴性率为100%。
2.5 骨髓增殖性肿瘤（MPN）相关性骨髓纤维化（MF）
MPNSG 01-09 Ⅱ期研究评估了泊马度胺单药或联合泼尼松治疗MPN相关性MF伴贫血和（或）血小板减少和（或）中性粒细胞减少患者的疗效。队列1（泊马度胺2 mg/d，3个月无应答加用泼尼松，38例）的缓解率为39%，中位缓解持续时间15个月。队列2（泊马度胺0.5 mg/d，3个月或6个月无应答加用泼尼松，58例）的缓解率为24%，中位缓解持续时间10个月。多元logistic回归分析提示泊马度胺2 mg/d较0.5 mg/d具有更高的反应率、更好的反应质量和更长的反应持续时间（ OR=2.62，95% CI：1.00~6.87， P=0.05）。接受或不接受泼尼松的受试者反应率和持续时间差异均无统计学意义。泊马度胺也因此被美国国立综合癌症网络（NCCN）2024版MPN指南推荐用于治疗骨髓纤维化相关性贫血 。
2.6 急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）及其他白血病
Zeidner等开展的Ⅰ期研究纳入43例新诊断的AML和高危MDS（HR-MDS），接受AcDVP16方案诱导治疗，在早期淋巴细胞恢复（ELR）时开始接受泊马度胺的剂量递增治疗。泊马度胺连续21 d给药的MTD为4 mg/d，总体完全缓解[CR+血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）]率、中位OS时间和中位无病生存（DFS）时间分别为75%、27.1个月和20.6个月。亚组分析显示，接受AcDVP16方案联合泊马度胺治疗的AML患者CR/CRi率为86%，优于AcDVP16方案诱导化疗的历史数据（52%）。
泊马度胺可有效预防B淋巴细胞白血病（B-ALL）移植后复发。Zhu等对行自体造血干细胞移植（allo-HSCT）后60~100 d的24例B-ALL患者给予泊马度胺维持治疗（1 mg/d），直至移植后2年。泊马度胺中位维持治疗346 d，仅3例复发，21例达到CR且MRD阴性；OS率达91.7%，无白血病生存率达87.5%。
2.7 其他
泊马度胺还可提高CAR-T细胞的增殖和CAR-T疗效，Zhao等分析了6例恶性血液病伴EMD患者接受CAR-T细胞（3例RRMM患者给予BCMA CAR-T细胞治疗；3例复发难治B细胞白血病/淋巴瘤患者接受CD19/22 CAR-T细胞治疗）联合泊马度胺治疗的数据，RRMM患者的最佳ORR为100%；B细胞白血病/淋巴瘤患者的最佳ORR亦为100%。表明泊马度胺联合CAR-T细胞治疗RRMM或B细胞白血病/淋巴瘤伴EMD具有良好的耐受性和疗效。
Curtis等开展的Ⅱ期研究显示，泊马度胺用于激素耐药的进展型慢性移植物抗宿主病（cGVHD）可获得67%的总反应率，且耐受性良好。
PATH-HHT是一项随机、安慰剂对照研究，旨在评估泊马度胺治疗遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）的安全性和有效性。纳入144例患者，以2∶1的比例随机分配至每天4 mg泊马度胺组（95例）或匹配的安慰剂组（49例），持续治疗24周。泊马度胺可显著降低鼻出血严重程度（鼻出血评分降低幅度-1.84比-0.94， P=0.004），泊马度胺较安慰剂可改善HHT-生命质量评分（-2.7分比-1.2分）。泊马度胺可显著改善HHT患者的鼻出血严重程度，改善患者疾病特异性生命质量。
有研究分析了1979年1月至2021年5月374例在梅奥诊所就诊的POEMS综合征患者，评估包括泊马度胺在内的目标药物疗效。在接受泊马度胺治疗的7例患者中，4例获得缓解，中位治疗时间为2.5年。
3 泊马度胺的推荐剂量和疗程
含泊马度胺的方案目前获国内外多个指南推荐（ 表7 ）。
泊马度胺在我国获批的适应证为RRMM，推荐起始剂量为4 mg/d，第1天至第21天，每28 d为1个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。中国KS诊疗专家共识（2023版）推荐泊马度胺系统治疗KS时剂量4~5 mg/d，服3周停1周。治疗复发难治PCNSL或PVRL时推荐的泊马度胺起始剂量为5 mg/d，第1天至第21天口服给药；联合地塞米松40 mg，每周口服1次，每28 d为1个疗程。
4 不良反应剂量调整及处理策略
国内多中心Ⅱ期临床试验显示，接受泊马度胺治疗的复发难治MM患者常见不良反应为白细胞减少（86%）、中性粒细胞减少（86%）、血小板减少（78%）、贫血（68%）、淋巴细胞减少（50%）、高血糖症（46%）、肺炎（28%）等；常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少（64%）、白细胞减少（38%）、贫血（31%）、血小板减少（28%）、肺炎（27%）。
4.1 剂量调整策略
发生血液学不良反应时的剂量调整：MM患者开始接受泊马度胺治疗时,中性粒细胞绝对值应至少达到500/μl，血小板计数至少达到50 000/μl。接受泊马度胺治疗期间若发生血液学不良反应，应按照表8 调整剂量。发生非血液学不良反应时的剂量调整：MM患者接受泊马度胺治疗后发生血管性水肿、严重过敏反应、4级皮疹、皮肤剥脱、大疱或任何其他严重的皮肤反应时，应永久停用泊马度胺；发生其他3级或4级不良反应时，应中断泊马度胺治疗，待不良反应恢复至2级或以下后，在医生的指导下继续治疗，并且每日的给药剂量应较停止用药前下调1 mg。
4.2 骨髓抑制
泊马度胺有一定的骨髓抑制作用，尤其是与其他有骨髓抑制作用的药物联用时，因此治疗期间应密切监测患者白细胞、中性粒细胞、血小板、血红蛋白水平。中性粒细胞绝对值<500/μl或血小板计数<25 000/μl时应停止给药，根据临床实践指南应用造血生长因子。待中性粒细胞绝对值恢复至≥500/μl或血小板计数恢复至>50 000/μl时，泊马度胺可减量至3 mg 1次/d继续治疗，之后若中性粒细胞绝对值、血小板计数再次下降，则恢复后继续治疗时，每次的日剂量均较前减少1 mg；若剂量调整至1 mg 1次/d时患者仍然不能耐受，则应永久停用泊马度胺。
4.3 感染
血液肿瘤本身易导致患者免疫力低下、发生反复感染。泊马度胺治疗后可能会导致各系统的感染，包肺炎、泌尿系统感染、败血症、感染性休克等，更常见于发生骨髓抑制的患者。如果出现感染的症状或体征，建议及早诊治，并根据临床指南给予抗感染药物治疗。
4.4 皮疹
在临床研究中，皮疹多为轻度至中度，≥3级罕见（发生率约1.0%），伴或不伴有瘙痒，较少患者因皮疹导致中止泊马度胺用药或调整剂量。发生皮疹时，可局部使用皮质类固醇和口服抗组胺药物，当皮疹达到2~3级时需暂停泊马度胺，待症状消失后，下调剂量重新开始治疗。对于4级皮疹、剥脱性或大疱性皮疹或其他严重的皮肤反应，应永久停用泊马度胺。
4.5 神经病变
MM-002研究接受泊马度胺联合低剂量地塞米松治疗的受试者中，周围神经病变发生率约为18% 。在MM-003研究中，2%的受试者发生3级神经病变。上述2项临床试验中均无4级神经病变的报道。如患者出现相关症状，可根据临床指南给予治疗。
4.6 血栓栓塞
在接受泊马度胺治疗的患者中可观察到静脉血栓栓塞事件（深静脉血栓和肺栓塞）及动脉血栓栓塞事件（心肌梗死和脑卒中）。尤其对于有已知风险因素（包括血栓史）的患者，发生静脉和动脉血栓栓塞事件的风险更高。可推荐患者进行血栓的预防治疗，但应基于对患者潜在风险因素的评估选择血栓预防及治疗药物。
5 特殊人群用药
与肾功能正常（CrCL≥60 ml/min）患者相比，中度（CrCL≥30 ml/min~<60 ml/min）或严重（CrCL≥15 ml/min~<30 ml/min）肾功能损害患者的泊马度胺PK参数没有明显变化。对于中度或严重肾功能损害不需要透析患者，泊马度胺无须调整剂量。对于需要接受血液透析的重度肾功能损害患者,在接受血液透析的当天，应在完成透析后服用泊马度胺，推荐的起始剂量是3 mg/d。
对于轻度或中度肝损伤患者（Child-Pugh分级为A级或B级），推荐泊马度胺起始剂量为3 mg/d。对于重度肝损伤患者（Child-Pugh分级为C级），推荐给药剂量为2 mg/d。
目前尚未明确泊马度胺在18岁以下未成年人中应用的安全性和有效性，应避免在此类人群使用。
有生育能力的女性在泊马度胺治疗前至少4周内、泊马度胺治疗期间、暂停给药期间和完成治疗后至少4周，应避免妊娠。此外，女性在泊马度胺用药期间不要母乳喂养婴儿。
6 总结
泊马度胺在MM中，尤其RRMM、伴RI和高危的NDMM，显示出良好的疗效和安全性。越来越多的研究数据证实，泊马度胺对于PCNSL和DLBCL具有治疗潜力，同时泊马度胺在KS、AL型淀粉样变性、白血病等多种疾病中具有不同程度的疗效。本共识仅代表专家组成员对泊马度胺用药的指导意见，供临床医生参考，实际应用中还需要结合患者临床特点制订适合不同患者的个体化治疗方案。
执笔者 马军、贡铁军、赵东陆
审阅 沈志祥、王建祥、吴德沛、胡豫、朱军
秘书 张岩
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