首页 > 文章详情

【CSCO圆桌派第十二期】POST EHA 2025｜MM治疗策略的范式转变与未来展望

07月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年第30届欧洲血液学年会（EHA）已于6月15日在意大利米兰圆满落幕。本届大会依然汇聚了大量前沿研究成果，涵盖多种血液系统恶性肿瘤。其中，多发性骨髓瘤（MM）领域的众多创新研究成果，吸引了广泛关注。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗以及新型药物的不断涌现，MM患者的预后显著改善，治疗格局正在发生深刻变化。微小残留病灶（MRD）监测的广泛应用、CAR-T细胞疗法的突破以及双特异性抗体（以下简称“双抗”）的临床应用，都为MM的精准治疗带来了新的希望。

在此背景下，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出的【CSCO MM圆桌派·第十二期】顺利举行。本期特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、复旦大学附属中山医院刘澎教授以及空军军医大学西京医院高广勋教授作为讨论嘉宾，中国医科大学附属盛京医院王慧涵教授担任特邀主持，结合EHA 2025最新研究进展，深入探讨了MM治疗策略的范式转变与未来发展方向，为临床实践提供了兼具前沿性与实用性的参考视角。

观看视频，查看更多精彩内容

新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）个体化治疗的策略与优化

王慧涵教授：MRD监测在NDMM治疗中的应用日益广泛，您认为，以MRD为指导的MM治疗策略在临床决策中的关键价值是什么？基于最新研究结果，该如何进一步优化MRD驱动的治疗策略？

马军教授

MM作为一种已逾百年研究历史的浆细胞疾病，随着分子生物学的发展，其分类体系不断精细化。尽管MM尚无法完全治愈，但近30年来随着靶向治疗和细胞免疫治疗等新型疗法取得突破性进展，MM患者生存预后已显著改善，中位生存期达8~12年。考虑到该疾病好发于老年人群，这样的生存获益已接近WHO对该年龄段的预期寿命。

在精准医疗时代，MRD监测已从10年前的争议性概念发展为当前评估疗效与长期生存的核心指标之一。2025年EHA大会发布的相关数据以及既往国内外学者研究均证实，MRD阴性（灵敏度10^-5~10^-6）与患者长期生存显著相关，其价值在BCMA CAR-T等细胞免疫治疗中尤为凸显，且现已纳入药监局疗效评估标准，成为继无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）之后的重要参考指标。

从技术层面看，MRD检测整合了流式细胞术、二代测序、FISH、PCR等多模态手段，其灵敏度要求已接近慢性粒细胞白血病的功能性治愈标准（灵敏度10^-4.5~10^-5），为探索“功能性停药”策略提供了理论基础。然而，鉴于MM的老年病属性及异质性特征，MRD驱动的治疗策略需警惕过度医疗风险，需结合临床指标、分子分型及患者耐受性进行综合评估。

当前MM研究焦点集中于早期强化治疗（如三联/四联方案、早期免疫治疗）对MRD阴性率的提升效应，以及MRD持续阴性患者的维持治疗时长、停药阈值等关键问题，其优化仍需依赖真实世界数据与多中心循证医学证据的积累。未来，随着双抗、多抗等新型药物的迭代，MRD有望从疗效评估工具逐步演进为指导个体化精准治疗、预测治愈潜力的核心生物学标志物。

邱录贵教授

MRD监测在MM诊疗中的应用价值已得到广泛认可。最初，通过回顾性研究的Meta分析发现，无论是初治患者还是复发难治患者，在相同治疗方案下，达到MRD阴性（现更倾向于称为uMRD，即检测不到微小残留病灶状态）的患者PFS和OS均显著获益。欧美国家两项关键前瞻性研究进一步证实，MRD阴性率与PFS呈显著正相关，据此美国FDA批准MRD阴性率作为MM一线临床试验的替代终点，尽管药物最终上市仍需基于PFS数据，但这一进展仍具有重要意义。

MASTER研究中，NDMM患者接受Dara-KRd诱导治疗，随后进行自体造血干细胞移植（ASCT），再根据MRD状态接受Dara-KRd巩固治疗。连续2次MRD阴性的患者转为无治疗MRD监测观察，而未达到MRD阴性者接受来那度胺维持治疗。该研究是目前已知的首个以MRD驱动患者停药的临床试验，预计将取得较为理想的结果。然而，并非所有患者都能达到2次MRD阴性后停药，尤其是高危和超高危患者。对于低中危患者，MRD驱动的停药策略可能更具可行性。值得关注的是，IMROZ研究中Isa-VRD方案在不适合移植的老年患者中实现90个月的中位PFS，凸显新型疗法对生存的显著改善，同时也揭示以MRD作为替代终点加速新药上市的临床迫切性——尤其在传统OS终点需长期随访的背景下，MRD可为早期疗效评估提供科学依据。

当前，MRD驱动策略的核心挑战在于界定“功能性治愈”的阈值（如连续2年以上MRD阴性）及停药后安全性监测体系的构建。尽管急性白血病领域已建立较成熟的MRD指导框架，但MM的老年病属性与异质性特征要求更谨慎的临床验证，以平衡治疗强度与生存获益，最终确立其在临床决策中的地位。

王慧涵教授：GMMG-CONCEPT是迄今全球最大规模的针对高危NDMM的前瞻性研究，本次EHA大会公布的最新数据显示，ISA-KRD方案在高危NDMM患者中实现90%以上的MRD阴性率。基于此，对于高危细胞遗传学异常的患者，您认为这种四药强化诱导方案是否有望成为新的标准治疗？在实际临床应用中，如何根据患者的个体特征和疾病特征来优化治疗方案？

邱录贵教授

当前MM患者虽能获得较长时间的疾病控制，但绝大多数难以避免复发，最终进展为难治性疾病，无法实现彻底治愈，造成长期医疗负担。在现有治疗模式下，四药联合诱导治疗方案取得了显著的疗效改善，对于体能状态良好的患者，无论是否适合移植，欧美国家均已将含CD38单抗的四药联合方案推荐为MM一线标准治疗。我国虽受医保支付能力限制，但这一趋势也已十分明显。本次EHA大会上公布的GMMG-CONCEPT更新研究结果表明，Isa-KRD方案可使高危NDMM患者MRD阴性率达90%。然而，目前判断能否停药为时尚早，对于低中危患者，持续2年MRD阴性可考虑停药，但对于高危患者，尚无足够把握。

在实际临床应用中，优化治疗方案需要综合考虑患者的个体特征和疾病特征。高危患者往往具有更侵袭性的疾病进展，一线治疗的成功与否对预后至关重要。对于高危患者，尤其是超高危患者，识别和预后分层是关键。目前，已有多项预后评分体系用于识别高危患者，如R-ISS分期、MPSS评分体系等。这些体系综合了临床进展、肿瘤负荷、β₂-微球蛋白水平、乳酸脱氢酶（LDH）水平、高危遗传学异常等因素。此外，还需关注患者的体能状态、经济社会状况以及药物可及性等个体特征，这些因素均会影响患者的治疗耐受性和预后。

对于高危患者的治疗策略，现有标准治疗方案可能仍不足以满足需求。对于伴有软组织浆细胞瘤或浆细胞白血病的患者，若体能状况良好且较为年轻，可在四药联合方案基础上探索加用细胞毒药物（如环磷酰胺或蒽环类药物），但需注意老年患者可能难以耐受。对于特别年轻且缓解良好的患者，可考虑异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），尽管并非所有患者都适合。此外，对于高危尤其是超高危患者，应将目前最有效的治疗手段，如CAR-T细胞治疗和双抗，前移至一线治疗，以期达到深度缓解甚至治愈。治疗后的维持治疗也至关重要，持续MRD阴性达到2~3年的患者，被认为是最有可能实现临床治愈的人群。

复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）治疗的突破与持续探索

王慧涵教授：随着治疗方案的不断优化，新机制药物联合方案在R/R MM治疗中的应用逐渐增多。在临床中，如何根据患者的个体特征和疾病生物学特点选择适合的联合治疗方案？同时，如何通过优化治疗方案中各药物的组合搭配以及序贯应用的策略，来提高联合治疗方案的整体治疗效果？

邱录贵教授

在R/R MM的治疗中，选择适合的联合治疗方案是一个复杂且尚未有定论的问题。随着治疗药物的不断丰富，临床医生面临着越来越多的选择。这不仅考验医生的知识体系和对疾病的理解，还涉及治疗经验以及对患者个体特征和经济社会状况的综合考量。由于针对不同预后分层患者设计涵盖一线至四线药物组合的临床试验存在耗时久、成本高且存在失败风险等问题，鲜有大型制药公司愿意开展此类研究，研究者发起的临床试验更是困难重重。因此，医生只能依据自身的知识体系、对疾病的理解以及患者特征来做出选择。对于标危患者，四药联合方案已能实现较长的中位PFS，故无需在一线治疗中过度使用新型治疗手段。这类患者即使复发，未使用过的药物仍可能有效，除非部分患者出现克隆演变。

对于标危和中危患者，可遵循指南接受一线标准治疗，二线治疗方案则根据缓解时间及复发后是否出现高危因素进行选择，部分患者甚至可能实现功能性治愈。然而，对于高危患者，无论是静态高危还是动态高危，现有治疗虽有获益但效果不显著。此时，可能需要将最佳治疗方案前置至一线治疗。因为侵袭性病程的患者反而更有可能被彻底治愈，而惰性病程的患者更容易出现反复病情。例如，伯基特淋巴瘤具有高度侵袭性，若年轻患者治疗得当，治愈率可达70%~80%。因此，对于高危患者，可将现有治疗方案综合应用于一线治疗，争取在一线阶段实现治愈。

对于高危患者，何种联合治疗方案最佳仍是开放性问题。正如allo-HSCT以往效果不理想，但在新药时代，患者在达到深度缓解后进行allo-HSCT是否能实现治愈仍值得探索。此外，ASCT联合CAR-T细胞疗法也是一种探索方向，通过大剂量预处理清髓尽可能清除肿瘤细胞，再结合CAR-T细胞治疗，既能保证患者生存质量，长期费用也低于allo-HSCT。

然而，浆细胞白血病和髓外软组织浆细胞瘤的治疗仍是最棘手的问题。尽管双抗、CAR-T细胞疗法等在近期疗效上表现不错，但患者极易复发，中位生存期远低于普通MM患者。这提示我们需要进一步挖掘其生物学本质，寻找导致患者易耐药复发的特殊因素。

关于ASCT在新药时代的应用，目前仍存在争议。尽管CARTITUDE-6研究显示CAR-T细胞疗法优于ASCT，但若将CAR-T细胞疗法与ASCT联合应用，其效果可能优于单纯使用CAR-T细胞疗法。因此，我们应秉持“喜新不厌旧”的态度，尤其是对于既往已被证实有效的治疗方案，不应轻易否定，而应根据患者情况将其与新型治疗手段相结合，以发挥最大疗效。

王慧涵教授：目前BCMA双抗和BCMA CAR-T在R/R MM中均显示高缓解率，但适用人群不同。您在临床治疗中会依据哪些因素来决定优先选用双抗还是CAR-T呢？例如，治疗线数、肿瘤负荷或既往暴露药物等。

高广勋教授

在R/R MM的治疗中，BCMA双抗和BCMA靶向CAR-T细胞疗法的临床选择需基于多维度精准评估：

首先，治疗的可及性是一个重要考量。双抗和CAR-T细胞治疗费用较高，对于中国患者而言，经济负担较重。因此，在选择治疗方案时，需评估患者的经济承受能力，以确保治疗的可行性和可持续性。

其次，需根据患者的具体疾病特征来决定治疗方案。若患者期望获得更持久的疗效，且条件允许，CAR-T细胞治疗可能是更优选择。然而，若患者肿瘤负荷较高，或CAR-T制备过程中存在问题，又或疾病进展迅速、无法等待CAR-T制备完成时，选择双抗可快速降低肿瘤负荷，且其获取速度更快，能够及时为患者提供治疗。

其三，从现有临床数据来看，未接受过BCMA双抗治疗的患者在接受CAR-T细胞治疗后疗效较好，而接受BCMA双抗治疗后再进行CAR-T细胞治疗的患者，疗效相对较差。这可能与BCMA双抗治疗后导致BCMA表达缺失有关。因此，在考虑CAR-T细胞治疗时，应尽量避免患者既往长时间双抗暴露。然而，若患者肿瘤负荷较高，短期内使用双抗治疗以降低肿瘤负荷是可行的。另一方面，若患者在接受CAR-T细胞治疗后复发或出现MRD复阳，部分数据显示选择双抗治疗仍可获得较好的疗效。欧洲药品管理局（EMA）的最新指南也建议，若患者同时具备CAR-T细胞治疗和双抗治疗条件，则优先选择CAR-T细胞治疗，后续可考虑双抗治疗，以实现患者的最大获益。

综上所述，双抗和CAR-T细胞治疗均为R/R MM治疗中疗效显著且重要的治疗方式，二者并非相互排斥，而是可有效组合。在临床实践中，应根据患者的经济状况、疾病特征、肿瘤负荷、既往治疗史以及治疗目标等多方面因素，综合权衡后选择最适合患者的治疗方案。

特殊类型MM的机遇与挑战

王慧涵教授：EMD作为MM的侵袭性表现形式，其治疗一直是临床难点。2025 EHA中报道了多模式治疗策略的探索，包括免疫治疗（如双抗、CAR-T），以及新型靶向药物（如XPO1抑制剂）对EMD的疗效改善。您如何看待这些新进展对EMD治疗格局的影响？

高广勋教授

EMD患者通常被归类为超高危人群，现有的治疗手段尚未能彻底解决其高危因素，因此，探索新的治疗方式以改善这部分患者的预后，是医学工作者的重要任务。对于初治的EMD患者，治疗效果相对较好，但骨旁髓外病变与远离骨骼的髓外病变之间存在显著差异，后者带来的治疗挑战更大。

在治疗过程中，如何探索更有效的治疗策略是当前的重要课题。近年来，小分子靶向药物如塞利尼索在一定程度上改善了EMD患者的治疗效果。同时，新型免疫治疗手段，如CAR-T细胞疗法和双抗，也为EMD的治疗带来了新的希望。最新研究数据显示，GPRC5D/CD3双抗治疗对EMD患者疗效显著。此外，CAR-T细胞疗法联合其他治疗方式，如ASCT，也有望为患者带来显著获益。我们自己的临床实践中也观察到，对于CAR-T细胞治疗后复发的EMD患者，采用双抗持续治疗仍可获得较好的疗效。

除了免疫治疗，细胞毒药物的不同组合以及细胞免疫治疗与细胞毒药物序贯使用的治疗方式也在初步研究中显示出良好的疗效。这些进展表明，未来EMD的治疗将更加多元化，多种治疗手段的联合应用可能是提高疗效的关键。然而，EMD的治疗仍面临诸多未解决的问题，如如何进一步提高治疗的持久性和深度缓解率，以及如何更好地管理治疗相关毒性等。这些挑战需要我们在未来的研究和临床实践中持续探索和努力。

王慧涵教授：原发性浆细胞白血病（pPCL）作为一种罕见且侵袭性强的浆细胞肿瘤，预后极差。一系列临床研究显示，一线治疗中加入新药可略微改善这类患者的整体生存率。大剂量美法仑序贯移植有可能改善患者的生存预后，但整体来说pPCL生存率仍不令人满意，早期死亡率较高。结合EHA研究进展，对于pPCL患者，您会优先考虑哪些治疗策略？

刘澎教授

pPCL是浆细胞恶性肿瘤领域中极难攻克的难题。在新药尚未广泛应用的时代，pPCL患者的中位生存期仅为数月。既往认为，在一线治疗阶段整合所有可用药物，并序贯进行ASCT，可在一定程度上改善患者的治疗结局，但与无循环肿瘤浆细胞（CTCs）的患者相比，其预后仍极不理想。近年来，随着新药的不断迭代更新，尤其是新一代的蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂一线治疗后序贯造血干细胞移植方案，虽然在一定程度上提高了缓解率，但总体缓解率仍仅约为30%，中位OS也仅为1年左右。这表明，尽管治疗手段有所进步，但pPCL的整体生存率仍不令人满意，早期死亡率依然较高。

随着治疗方式的持续演进，免疫治疗取得了诸多进展。按靶点划分，包括BCMA、GPRC5D等靶点，涉及ADC药物、双抗、CAR-T细胞治疗等多种疗法。在最近的几次学术大会上，这些治疗方式的数据不断更新，显示出其在治疗pPCL中的潜力。因此，未来的发展方向之一是将这些新型免疫治疗药物前移至一线治疗，以期在疾病早期阶段实现更有效的控制。此外，多种药物的联合应用也是一个重要的探索方向，例如单克隆抗体、双抗甚至两种不同双抗的组合使用。此外，CAR-T细胞治疗目前也被认为是缓解率较高、长期缓解深度较深的主要治疗手段。然而，如何优化这些新型治疗方案的组合与序贯应用，仍需更多临床研究数据支持。

邱录贵教授

在pPCL的治疗策略中，临床上通常将其视为超高危MM进行管理。尽管细胞毒性药物在pPCL治疗中仍有一定地位，并可获得较好的近期疗效，但随着免疫治疗手段的不断发展，如CAR-T细胞疗法和双抗的应用，治疗模式正在发生变化。然而，这些新型免疫治疗手段在既往的临床研究中通常将pPCL患者排除在外。目前，包括我们中心在内的多个研究机构正在积极探索针对pPCL的新型治疗方案，例如在四药或五药联合方案诱导治疗后序贯ASCT，再进行CAR-T治疗，后续使用不同靶点的药物进行维持治疗。这种治疗模式的初步结果令人鼓舞，部分患者在接受CAR-T治疗后已超过2年仍保持MRD阴性的完全缓解状态。

关于allo-HSCT在pPCL中的治疗地位是否高于普通MM的问题，从理论上讲，allo-HSCT可能在pPCL治疗中具有更重要的地位。然而，在临床实践中，无论是单次还是双次allo-HSCT，与ASCT相比，在整体疗效上并无显著优势。主要原因包括：pPCL患者通常年龄较大，治疗相关死亡率高；且既往治疗中患者难以达到深度缓解，即使完成allo-HSCT，复发率仍然很高，未能真正实现MRD阴性。此外，MM的特殊微环境，尤其是其对肿瘤干细胞的保护作用，也可能是导致allo-HSCT疗效不佳的原因之一。因此，尽管理论上allo-HSCT在pPCL中可能具有潜在优势，但既往的临床结果并不理想。然而，在结合免疫治疗的背景下，allo-HSCT的疗效值得进一步探索。

未来展望

王慧涵教授：若能实现功能性治愈与长期生存，从另一角度而言可视为MM达到治愈目标。但功能性治愈目前仍存在相关问题，例如初治时如何预测患者可能实现功能性治愈，这与现有评估体系存在差异——现有体系基于高危细胞遗传学、分子生物学及患者自身条件评估高危，而功能性治愈需在治疗过程中逐步体现。那么，当前研究中是否存在可预测功能性治愈可能性的指标以指导临床治疗？此外，在以功能性治愈为治疗目标的前提下，未来治疗可能发生哪些范式及理念上的转变？

邱录贵教授

首先，需对治愈概念加以区分。对于肿瘤治愈，临床有明确界定，即通过治疗清除肿瘤细胞，恢复患者免疫功能，使疾病不再复发。判断大部分患者能否获得治愈也有标准在血液肿瘤中，部分侵袭性肿瘤如急性髓细胞白血病M3型、儿童标危急性淋巴细胞白血病、早期霍奇金淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤等，因其较高的治愈率（超过75%的患者可获得5年无病生存）而被认为是可治愈的。然而，对于惰性肿瘤或需长期带瘤生存的患者，治愈的概念则有所不同，引申出了“功能性治愈”和“统计学意义上的治愈”两个概念。

功能性治愈是指疾病得到良好控制，达到MRD阴性状态后停药，患者能够长期无复发地生活，尽管未来仍可能复发。统计学意义上的治愈则更多适用于慢性淋巴细胞白血病等疾病，部分患者即使带瘤生存，其预期寿命也能接近正常人群，甚至部分患者终身无需治疗。在MM中，也存在类似情况，如MGUS-like患者经过治疗后疾病得到控制，虽未达到完全缓解或深度MRD阴性，但能长期带瘤生存且不影响寿命。

在预测功能性治愈的可能性方面，目前尚无确切的评估体系。一般来说，初治时无高危因素、无髓外软组织侵犯、相对年轻且能够耐受标准治疗（如当前四药联合治疗方案）的患者，经过几个疗程后逐渐达到深度缓解甚至MRD阴性，且在2年左右随访中无复发的患者，可能更接近功能性治愈。而那些在治疗初期即快速达到完全缓解的患者，往往属于超高危人群，治疗反应虽快但复发也快，难以获得功能性治愈。因此，对于年轻非高危患者，可追求功能性治愈；对于老年非高危患者，则更倾向于追求统计学意义上的治愈，使其生活质量接近正常人群。

对于高危患者，治疗目标是追求彻底的临床治愈，否则可能因疾病进展或其他原因在短时间内死亡。基于对MM临床和生物学特征的长期理解，目前提出了动态预后分层驱动的整体治疗策略。对于标危患者，仍按照现有标准方案治疗；而对于高危和超高危患者，则设计更具针对性的治愈性治疗策略。随着免疫治疗等综合治疗手段的发展，有望使部分MM患者获得临床治愈，更多患者实现功能性治愈或统计学意义上的治愈。

总结

邱录贵教授

本次会议聚焦于MM的最新研究进展与临床实践，展现了该领域快速发展的态势，为患者带来了更多希望。要切实提高治疗效果，需从以下几个关键方面着手：首先，实现精确诊断，这是制定有效治疗方案的基础；其次，进行准确的预后分层，在此基础上开展规范化治疗；此外，还需依据治疗过程中的动态变化，如MRD状态，及时调整治疗策略。对于高危及超高危患者，应采取更为积极的治疗措施，合理组合现有治疗手段，以期达到最佳疗效。

随着学科整体发展，我们对MM的认识不断深化，治疗手段日益丰富。未来，我们有理由相信，这将使更多患者实现高质量的长期生存，部分患者有望达到功能性治愈或统计学意义上的治愈，甚至在某些情况下实现真正意义上的治愈。