对于许多低位直肠癌患者而言，保留器官功能是他们最核心的诉求，这直接关系到未来的生活质量。近年来，“放化免”全程新辅助治疗模式为这类患者带来了新的希望。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心的潘志忠教授与林俊忠教授，深入探讨了这一联合策略的革命性启示、作用机制、临床挑战与未来价值。
中山大学肿瘤防治中心结直肠癌外科首席专家、结直肠科主任导师
2020年第四届国之名医·卓越建树
美国外科医师学会资深会员（ Fellow of American College of Surgeons, FACS）
中华结直肠癌MDT联盟常务主席
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会第二届主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会第四、第五届副主任委员
中国医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任
中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移专业委员会副主任委员
中国医师协会肛肠医师分会大肠癌综合治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会会消化肿瘤综合诊疗分会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广东省医疗行业协会微创外科管理分会副主任委员
广东省肿瘤性疾病质控中心结直肠癌专委会副主任委员
中山大学肿瘤医院结直肠科主任医师、主诊教授
中华结直肠癌MDT联盟执行主席兼秘书长
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会主任委员
广东省抗癌协会大肠癌青委会主任委员
广东省抗癌协会遗传学肿瘤专委会副主任委员
广东省基层医药学会结直肠专委会副主任委员
广东省医师协会胃肠外科分会青委会副主任委员
全国抗癌协会大肠癌专委会委员
全国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组专家
广东省肿瘤性疾病质控中心结直肠癌专委会常委兼秘书
美国MD Anderson癌症中心访问学者
曾多次获得全国腹腔镜手术比赛、临床技能比赛、MDT比赛冠军
以通讯/第一作者在Cancer Cell、Gut、Mol Cancer、Autophagy、Ann Surg、Oncogene等杂志上发表文章超过40篇
Q1.对于许多低位直肠癌患者而言，“保肛”是他们最核心的诉求。近年来，以放疗、化疗和免疫治疗联合的“放化免”新辅助治疗模式为这类患者带来了新的希望。您认为这一联合方案对于追求器官功能保留，带来了怎样的革命性启示？
林俊忠教授：直肠癌约占结直肠癌总数的一半，其中低位直肠癌占直肠癌的57%。对于这些局部晚期低位直肠癌患者而言，除了要考虑治疗效果，还需考虑器官功能保全问题。既往针对低位直肠癌实施根治性手术，常导致患者肛门器官功能丧失，严重影响其生活质量。自2000年以后，新辅助放化疗可有效提高直肠癌的局部控制率，延长患者生存期。随着患者生存期的延长，提升这类患者器官功能保全的概率，成为领域备受关注的焦点。
近三五年来，以“放化免”协同的新辅助治疗模式，给低位直肠癌患者带来了器官功能保留的可能。既往经验认为，错配修复功能完整（pMMR）的直肠癌属于“冷肿瘤”，传统免疫治疗效果不佳。然而，国内外一系列研究证实，在传统放化疗基础上联合免疫治疗，能够极大幅度提升肿瘤的退缩率，甚至达到完全缓解（CR）。
我们团队目前正在开展的PANFORTE研究，其中期数据已在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上入选了两篇摘要。该研究采用斯鲁利单抗联合三药化疗（FOLFOXIRI）及长程放疗的新辅助治疗方案，用于治疗低位直肠癌。中期数据显示，临床完全缓解（cCR）率达到55%，CR率达75%；并且在这些患者中，高达95%的病人成功实现了器官功能保全。
这些初步数据也显示，“放化免”模式能为患者带来更多器官功能保全的机会，从而极大地改善他们的生活质量。基于此，我相信在未来将有更多研究者和临床医生会考虑这一策略，使更多患者能够达到cCR，从而豁免手术，实现器官功能保全。
Q2.您认为“放化免”联合方案能取得如此令人鼓舞的疗效，其高效协同作用机制是什么？您倾向于选择哪种放疗和化疗方案组合？在您的研究中选择斯鲁利单抗是出于怎样的考量？
林俊忠教授：实际上，“放化免”实现协同增效的作用机制，目前尚未完全明确。理论上推测，第一，放疗可诱导直肠肿瘤细胞死亡，释放更多抗原，进而增强肿瘤的免疫原性。同时，使用免疫检查点抑制剂，如本方案中的斯鲁利单抗，可在肿瘤释放大量抗原的基础上，形成协同抗肿瘤效应。此外，联合高强度化疗，一方面可杀伤肿瘤细胞，另一方面，化疗还能重塑肿瘤微环境，进一步增强放疗及免疫治疗的效果。
放化疗的选择与治疗目标息息相关。例如，对于复发风险处于中低水平的低位直肠癌患者，或许无需进行高强度治疗，部分患者甚至可以去放疗，仅采用新辅助化疗即可。但对于复发风险高、以及追求肿瘤最大程度退缩、实现CR以保留器官功能的患者，则需要进行高强度治疗，以尽可能提高CR的可能性，为患者创造更大的器官保留机会。因此，在PANFORTE研究中，我们选择了长程放疗。既往有很多研究选择短程放疗联合化疗及免疫治疗，也显示出较高的CR率。但对于低位直肠癌，为实现更多的肿瘤退缩并争取CR，我们最终采用了长程放疗。同时，我们采用了三药联合方案，选择该方案是为了实现肿瘤的最大程度退缩，以争取cCR。因此，必须采用更高强度的药物治疗来提高CR率。从前期数据来看，绝大部分患者对该治疗方案耐受性良好，能够完整地完成整个治疗过程。
至于选择斯鲁利单抗的原因，主要在于其是一种具有差异化特征的PD-1单克隆抗体，其独特作用机制体现在三方面：第一，它能够高效阻断PD-1，其独特的空间构象具备更强的PD-1内吞作用，因而能够显著降低T细胞表面的PD-1受体，进而实现对相关通路的高效抑制。同时，它能够更好地保留CD28信号通路，减少PD-1对共刺激分子CD28的募集，从而维持AKT蛋白的磷酸化活性，促进T细胞持续活化。第三，斯鲁利单抗在早期具有免疫激活优势，能够强力激活AKT和STAT3信号通路，为与放化疗协同增效奠定了基础。
Q3.在临床上要应用好“放化免”这一策略，精准筛选出优势获益人群至关重要。您认为有哪些因素或生物标志物可以帮助我们进行筛选？
林俊忠教授：的确，pMMR肠癌目前仍属于“冷肿瘤”，如何筛选出优势获益的患者群体，使更多患者能够从治疗中获益，也是目前研究的重点之一。
在PANFORTE研究中，我们也进行了很多转化研究方面的探索。根据单细胞测序，转录组测序和全外显子测序的结果，我们可以看到未达到cCR的患者表现出较低的T细胞浸润，同时主要组织相容性复合体-1/2（MHC - 1/2）的信号传导也相对较弱，这提示存在一些潜在的筛选因素或生物学标志物，可用于提示临床优势获益人群。
其一是T细胞浸润水平，这与免疫敏感性显著相关。其二是MHC—1/2信号通路，该通路在抗原呈递过程中发挥作用，是整个免疫通路上识别环节的关键所在。还有PD-L1的表达状态，也可作为疗效预测的生物学标志物。此外，还包括肿瘤突变负荷（TMB）、免疫检查点分子谱（如LAG-3、TIM-3）等。未来，我们期望借助多组学数据，更为精准地探索预测疗效的效能，并希望在III期研究中得到进一步验证。
专家点评
Q4.作为领域内的资深专家，您如何评价“放化免”全程新辅助治疗策略的战略地位和长远价值？在您看来，要将这一前沿探索真正转化为被广泛接受的临床实践，未来还需攻克哪些关键挑战？
潘志忠教授：“放化免”这种全程新辅助治疗策略，确确实实为局部晚期的低位直肠癌的治疗提供了一个新的模式和思路。它将治疗目标从单纯的肿瘤切除，转向了实现理想的肿瘤控制与保留器官功能并重的方向。这一策略有望推动直肠癌治疗向着更精准、高效，并在根治前提下最大化保护器官功能的方向发展。
目前这一“放化免”全程新辅助治疗策略已经显示出良好的初步疗效和安全性趋势。从长远看，如果长期随访数据能证实其对患者的总生存期（OS）、无病生存期（DFS）等关键生存指标有显著改善，那么这一联合治疗策略将有望成为局部晚期低位直肠癌治疗的标准模式之一，重塑局部晚期低位直肠癌的治疗格局。
要将这一前沿探索真正转化为临床实践，未来我们需要攻克的关键挑战包括：
第一，这一治疗策略或许需要更高级别的循证证据。因为PANFORTE研究是一项单臂II期临床试验，其研究结论可能还需通过开展更大样本量、多中心的III期随机对照临床试验来进一步验证。同时，我们需将这一方案与当前的标准治疗进行对比，以明确其在临床实践中的优势与地位。目前我们已经计划开展相关多中心前瞻性III期随机对照临床研究，希望在更大规模人群中验证斯鲁利单抗+FOLFOXIRI联合长程放疗VS. CaPOX联合长程放疗作为pMMR低位局部进展期直肠癌（可切除的T3-4N+M0）的全程新辅助治疗方案的有效性及安全性。主要研究终点为3年无事件生存率，次要研究终点包括临床完全缓解率（cCR）、肛门括约肌保留率等。
第二，如何借助生物标志物精准筛选能从该治疗方案中获益的人群。目前研究已初步证实，pMMR型直肠癌患者可从该治疗方案中获益，但仍需进一步探索和验证更多能准确预测患者对放化免治疗反应的生物标志物。
第三，如何实现个体化治疗。在实际临床应用中，每位患者的身体状况、肿瘤特征、对治疗的反应等均存在差异。因此，如何依据患者个体情况及时调整治疗方案中的各个环节，如放疗的剂量与范围、化疗的药物剂量与疗程、免疫治疗的使用频率以及观察时长等，以达到最佳治疗效果，这些都是需要我们进一步探索和解决的问题。
第四，安全性问题。除需关注放化疗毒性反应的防治外，还应重视免疫治疗相关毒性的防治。因此，在放化免治疗过程中，医务人员需密切监测患者的治疗相关毒性反应，并及时采取有效干预措施，以保障患者治疗安全，提升治疗依从性与疗效。
最后，需强调的是，尽管目前经放化免治疗后，肿瘤退缩率较为理想，达75%，但是否所有患者都能从该治疗方案中长期豁免手术、保留器官功能，达到我们的核心追求，这仍需长期观察。尤其在这种治疗模式下，患者需要具备能够长期、密切进行随诊复查的条件。一旦发现肿瘤有复发迹象，患者还需接受包括手术治疗在内的积极有效的治疗方案。若不具备密切随访条件，我们还是建议患者尽早接受手术治疗。
排版编辑：肿瘤资讯-ZYL
苏公网安备32059002004080号
