多发性骨髓瘤（MM）是一种以克隆性浆细胞在骨髓内异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。骨骼系统的侵犯，即骨髓瘤骨病（MBD），是其最主要的临床特征之一。MBD可导致溶骨性病变、病理性骨折及慢性骨痛，由此引发的骨相关事件（SREs）不仅严重损害患者的生活质量，亦是影响其总体生存的不良预后因素。
因此，有效的骨保护治疗是MM综合管理中不可或缺的组成部分。然而，在MM临床实践中，如何精准评估骨病负荷、识别高风险患者，并在此基础上制定个体化的治疗策略，是当前该领域面临的核心挑战与研究重点。【肿瘤资讯】特别邀请河北医科大学第二医院杨琳教授和周楠教授围绕MM骨保护治疗过程中的相关问题进行讨论，详情如下。
河北医科大学第二医院血液二病区副主任
中华血液学分会第十届青委会委员
中华医学会血液学分会感染学组及实验诊断学组委员
中国医师学会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国老年血液学会多发性骨髓瘤学组委员
中国血液病精准诊疗专业委员会委员
河北省医学会血液学分会第七届常委兼秘书
河北省实验血液学会秘书长兼常委
河北省肿瘤防治联合会血液学分会副主任委员
河北省罕见病专委会常委
河北省预防医学会健康科普专业委员会常委
主持河北省卫生厅科技计划支撑项目2项，参与国家自然科学基金课题3项；发表SCI收录文章7篇，中文核心期刊文章60余篇；副主编专著1部参编专著6部；获河北省科学技术三等奖2项；获河北医学科技一等奖3项
河北医科大学第二医院血液内科
河北省肿瘤防治联合会 委员
承担省卫生厅课题4项，获河北省医学科技一等奖1项，于核心期刊发表论文数篇
擅长恶性血液病（急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断及治疗。
杨琳教授：MM患者常面临SREs（如骨折、脊髓压迫等），这些事件显著影响患者的生活质量和治疗效果。请周教授结合最新研究进展，分析当前MM治疗中SREs的主要预防和管理策略及其临床价值。
周楠教授：MM是以骨髓内克隆性浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。MBD是其主要的并发症之一，高达80%以上的患者在病程中会出现溶骨性病变[1]。而骨骼受累显著增加了MM患者发生SREs的风险。该类患者中主要的临床表现包括病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等。SREs不仅导致MM患者经历慢性疼痛、活动受限与功能障碍，严重损害其生活质量及独立性，同时也是影响治疗疗效与长期生存获益的独立不良预后因素。此外，SREs的发生显著增加了医疗资源的消耗与经济负担。因此，制定并实施有效的SREs预防和管理策略，对于改善MM患者的整体预后至关重要。
MM的高度异质性决定了其临床管理，包括MBD治疗，必须遵循个体化原则。MM患者的基线骨骼状态、肿瘤负荷、疾病生物学行为及治疗反应存在显著差异，因此，制定并动态调整个体化的骨保护治疗方案是改善MM患者预后的核心。
在启动抗MM治疗的同时，医生必须对患者发生SREs的风险进行全面评估。在影像学评估方面，应通过低剂量全身CT（WBCT）、磁共振成像（MRI）或PET-CT等高灵敏度影像技术，明确患者是否存在溶骨性病变、评估病灶数量与范围，并判断有无脊髓压迫的高危风险。存在广泛溶骨性病变或已有SREs病史的患者，应被界定为高风险人群，需要采取更为积极的骨保护治疗策略。
MM患者的基线实验室评估应包括血钙、血磷、血镁、维生素D水平以及肾功能（肌酐、估算的肌酐清除率）。这些指标直接影响骨保护治疗药物的选择与剂量调整。另外，医生还需详细了解MM患者既往的骨保护治疗史及其耐受情况。
目前，临床上主要采用的骨保护治疗药物包括双膦酸盐类与RANKL抑制剂地舒单抗。既往研究已证实，地舒单抗在MM患者中安全有效。此外，地舒单抗皮下注射的给药方式亦提升了患者的治疗便捷性[2]。
另外，值得注意的是，骨保护治疗并非一成不变，需要依据MM患者的疾病状态和治疗反应进行动态调整。这要求临床医生在关注骨转换标志物变化的同时，对患者进行定期的影像学随访以及血钙、磷、镁及肾功能等情况的监测。另外，所有接受抗骨吸收治疗的患者，在治疗前及治疗期间均应进行常规口腔检查和必要的牙科处理，以预防和早期发现药物相关的颌骨坏死（ONJ）。
对于地舒单抗的使用，目前尚无明确的停药或减量指南。在疾病活动期，通常维持每月一次的地舒单抗给药频率。关于维持治疗阶段是否调整剂量或延长给药间隔，需结合MM患者的缓解深度、缓解持续时间、病灶残留情况、治疗耐受性以及患者意愿进行综合判断。若疾病进展，则必须继续并可能需要加强骨保护治疗。
最后，临床医生必须明确，骨保护治疗是MM综合管理中不可或缺的组成部分，应与抗MM治疗紧密结合。有效的全身治疗（化疗、免疫治疗等）能从根本上控制肿瘤负荷，减轻骨破坏的驱动力，但并不能完全替代骨保护治疗药物的直接骨保护作用。两者相辅相成，可共同改善MM患者预后。
综上所述，临床医生需要基于MM患者的个体特征、疾病危险度分层、肾功能状态、治疗反应以及不同药物的特点，进行全面的风险-获益评估，从而制定并动态调整骨保护治疗方案。通过这种精细化、个体化的管理模式，才能最大程度地降低MM患者的SREs风险，维持骨骼健康，最终改善其生存结局与生活质量。这要求临床医生具备丰富的专业经验，并密切关注该领域的研究进展与指南更新。
周楠教授：基于疾病的异质性，MM患者的基线情况各不相同，这也使得其相关治疗更加复杂。请杨教授结合实践经验谈谈，临床医生如何根据MM患者的疾病进展以及治疗反应等因素，制定合理的骨保护治疗方案，以实现最佳的治疗效果并降低SREs的发生风险。
杨琳教授：在MM的临床实践中，骨保护治疗是复杂且动态的，这要求临床医生必须充分考量疾病的内在异质性以及患者在治疗过程中的动态演变，以期实现相对更优的疗效并最大限度地减少SREs的发生风险。
这一原则的实践始于初诊时对MM患者进行全面的初步评估与风险分层，其不仅涵盖了对疾病本身的风险评估，更要求通过WBCT或MRI等高灵敏度影像学技术对患者的骨骼状况进行系统性评价，以精准识别溶骨性病变，其中MRI在评估骨髓浸润和早期骨病变方面尤具价值。
与此同时，医生还需综合评估其他SREs风险因素，如既往SREs病史、溶骨性病变的数量与程度、高龄、高钙血症以及糖皮质激素的长期应用等。此外，基于MM的疾病特性，对患者肾功能的精确评估对于后续选择合适的骨保护治疗用药至关重要。
基于此项全面的初步评估与风险分层，所有存在溶骨性病变或具有高风险因素的活动性MM患者均应遵循权威指南（如NCCN指南）建议[4]，在启动全身治疗的同时开始骨保护治疗。
正如刚刚周教授所说，目前临床中常用的骨保护治疗药物主要包括双膦酸盐类与RANKL抑制剂地舒单抗，前者通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，但用于肾功能受损患者时需调整剂量。地舒单抗作为一种全人源化单克隆抗体，能特异性结合并抑制RANKL的活性[2~3]。一项关键性III期临床研究在新诊断MM患者中对地舒单抗与双膦酸盐的疗效和安全性进行了头对头比较。结果显示，地舒单抗在延迟首次SRE发生时间方面不劣于对照组，两组总生存期（OS）相似（49.5个月 vs. 未达到；p=0.41），但地舒单抗组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（46.1个月 vs. 35.4个月；p=0.036）[5]。另外，无论选择何种骨保护治疗药物，规范化的支持治疗，即常规补充钙剂与维生素D，是维持MM患者骨骼健康的基础[6]。
骨保护治疗过程中，临床医生必须通过定期影像学（如MRI、PET/CT）及骨转换标志物检测进行动态监测，以评估疗效并依据疾病进展（如出现新发骨病灶或SREs）适时调整抗MM及骨保护治疗方案。
关于治疗周期，也如前述，权威指南通常推荐MM患者的骨保护治疗持续至少两年，后续则根据患者的缓解深度与风险状态，考虑调整给药频率或遵医嘱停药，而高危或疾病持续活动的患者则可能需要更长期的治疗[4、6]。
在临床实践中，还需对MM患者的多种特殊情况进行精细化管理。对于已发生SREs（如病理性骨折、脊髓压迫）的患者，需在全身治疗基础上联合外科、放疗、镇痛及康复治疗等多学科手段；对于初诊即为高危（如多发骨病灶、高肿瘤负荷或高危细胞遗传学）的患者，应考虑更积极的骨保护治疗策略，如尽早使用地舒单抗；而对于老年及多重合并症患者，则更需审慎权衡风险与获益。
总而言之，有效的MM骨保护治疗策略，要求临床医生将抗MM治疗与骨靶向治疗紧密结合，并依据患者的疾病状态、肾功能、治疗反应及个体意愿，进行持续的、个体化的风险-获益评估与方案调整，从而最大程度降低SREs风险，改善患者的长期生存与生活质量。
杨琳教授：随着精准医疗和新型治疗技术的快速发展，MM骨保护治疗正逐步向个性化和精准化方向迈进。请周教授和大家分享一下哪些新兴治疗技术或治疗策略可帮助改善MM患者的长期预后？
周楠教授：通过以上分享，我们了解到，骨骼损害是MM主要的临床特征之一，由此引发的SREs严重影响患者的生活质量与生存预后。随着对MBD发病机制的深入理解以及创新疗法的不断涌现，骨保护治疗策略正朝着精准化与个体化的方向发展。未来，该领域的探索可能主要聚焦于以下几个方面。
首先，对现有骨保护治疗药物的优化应用与联合策略。以RANKL抑制剂地舒单抗为代表的新型抗骨吸收药物，为MM骨保护治疗提供了重要的选择。地舒单抗通过特异性靶向并抑制RANKL，有效阻断破骨细胞的分化、活化与生存[3]。临床研究已证实，与传统双膦酸盐类药物相比，地舒单抗在提升骨密度、降低SREs发生率方面具有显著效果，且其皮下注射的给药方式更为便捷。探索地舒单抗与新型抗MM药物的协同作用，是优化当前治疗的重要方向。
其次，基于生物标志物的个体化MM骨保护治疗是未来探索的主要方向之一。通过检测血液或骨髓中的骨转换标志物、细胞因子及肿瘤细胞的遗传学特征，有助于精准评估MM患者的骨代谢状态和疾病生物学行为。这为制定个体化骨保护治疗方案奠定了基础。例如，对于基线骨吸收标志物水平显著升高的MM患者，临床可考虑优化抗骨吸收药物的给药强度或频率，以期实现更优的骨骼保护。
再次，促进成骨治疗新策略是另一潜在的研究方向。传统的骨保护治疗主要集中于抑制破骨吸收，而修复已有的骨缺损能力有限。近年来，旨在恢复骨代谢平衡、直接促进成骨细胞功能的治疗策略日益受到重视。目前，已有靶向Wnt、TGF-β等信号通路的研究正在进行中，一些旨在增强成骨细胞功能的新型小分子化合物亦处于研发阶段，有望成为未来治疗的重要补充。
最后，多模式联合治疗与精准监测是实现个体化骨保护治疗必不可少的一部分。实施包含多模式的联合治疗策略，是改善MM患者骨骼健康与长期预后的核心。这要求临床医生在对MM患者进行有效的抗MM治疗（如诱导化疗、自体干细胞移植、免疫治疗等）基础上，同步给予双膦酸盐类药物或地舒单抗等抗骨吸收治疗。对于特定患者，未来或可联合促进成骨的药物。同时，建立精准的疗效监测与评估体系同样不可或缺。通过动态监测骨转换标志物、影像学变化及肿瘤负荷指标，有助于及时调整治疗方案，确保MM患者获得最优化的抗肿瘤与骨保护治疗。
综上所述，在精准医疗时代，MM骨保护治疗策略正从标准化模式向多维度、个体化模式转变。未来，仍需大规模的前瞻性临床研究来验证这些新兴策略的有效性与安全性，最终实现延长生存与改善生活质量的双重目标。
1.Tothong, W., Tantiworawit, A., Norasetthada, L., Chai-Adisaksopha, C., Punnachet, T., Hantrakun, N., Piriyakhuntorn, P., Rattanathammethee, T., Hantrakool, S., & Rattarittamrong, E. （2024）. Prevalence, Outcomes and Impact of Disease-Related Complications in the Survival of Multiple Myeloma Patients. Hematology Reports, 16（1）, 89-97. https://doi.org/10.3390/hematolrep16010009
2.地舒单抗注射液（安加维）说明书
3.Parrondo RD, Sher T. Prevention Of Skeletal Related Events In Multiple Myeloma: Focus On The RANK-L Pathway In The Treatment Of Multiple Myeloma. Onco Targets Ther. 2019 Oct 14;12:8467-8478. doi: 10.2147/OTT.S192490. PMID: 31686861; PMCID: PMC6798817.
4.NCCN Multiple myeloma 2025 v1
5.Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double- dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19:370–381. doi: 10.1016/S1470-2045（18）30144-X
6.多发性骨髓瘤诊治指南2022版
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ
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