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金松教授：从精准识别到系统管理——MM骨保护治疗中低钙血症的一体化管理策略

07月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于初治的多发性骨髓瘤（MM）患者，临床上推荐常规应用骨保护治疗药物（如地舒单抗）以降低骨相关事件（SREs）的发生风险，无论其是否存在影像学可证实的骨病。然而，需要警惕的是，此类药物的应用亦是引发低钙血症的重要因素，其报告的发生率在不同研究中差异显著，范围为1%–39%^[1]。为进一步改善MM患者的临床预后，【肿瘤资讯】特别邀请苏州大学附属第一医院金松教授分享MM骨保护治疗中低钙血症的管理相关内容，详情如下。

金松

医学博士、主任医师

苏州大学附属第一医院
擅长多发性骨髓瘤、轻链型淀粉样变性等浆细胞疾病的诊疗
以第一、共一、通讯作者等在 J Hematol Oncol 等SCI收录期刊和核心期刊发表学术论文10余篇
中国中西医结合学会血液学专业委员会青年委员会委员
中国医药教育协会血液病外科治疗分会常委
江苏省医学会内科学分会青年委员会委员
江苏省医学会血液学分会浆细胞学组委员
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会委员
苏州市医学会血液病学分会浆细胞学组委员
苏州市医学会血液病学分会老年血液病学组委员
苏州市抗癌协会血液肿瘤专委会委员

拨开迷雾，解码信号：MM低钙血症的精准识别之路

金松教授：在MM的临床管理中，骨保护药物（主要包括双膦酸盐类与RANKL抑制剂如地舒单抗）的应用对于防治SREs至关重要，然而其抑制破骨细胞活性的机制也带来了引发或加剧低钙血症的风险，此风险在伴有肾功能不全或维生素D缺乏的患者中尤为显著^[2]。

对低钙血症风险的识别需综合评估MM患者的临床表现与实验室检查。低钙血症的临床表现多样化，轻度或慢性患者可无症状，而中重度或急性患者则常表现为外周和口周感觉异常，肌肉、腕足痉挛及心律失常等，严重时可致喉痉挛乃至癫痫发作，心电图上可表现为QT间期延长并有诱发室性心律失常的风险^[3~6]。

除临床体征外，精准的诊断更依赖于实验室指标。临床上通常将白蛋白校正后的血清总钙低于正常值下限（< 2.2 mmol/L）或离子钙低于1.16 mmol/L定义为低钙血症^[7]。在实验室评估中，需特别注意MM患者常伴有低白蛋白血症。鉴于约40%–50%的血钙与白蛋白结合，因此在解读血清总钙水平时，必须进行白蛋白水平的校正，或直接监测不受其影响的离子钙，后者能更准确地反映生理活性钙的状态。同时，对血清磷、镁水平的监测，亦有助于全面评估患者的钙磷镁代谢紊乱情况。

此外，甲状旁腺激素（PTH）的检测对于鉴别病因至关重要。正常情况下，低钙血症会通过负反馈机制，代偿性地刺激PTH分泌增加；若PTH水平不适当地表现为正常或偏低，则高度提示可能存在甲状旁腺功能减退。同样，维生素D缺乏也是导致低钙血症的常见原因，其通过影响肠道钙吸收而发挥作用，且在MM患者中尤为普遍。因此，在启用骨保护剂前系统性地评估并积极纠正维生素D缺乏，是预防治疗相关性低钙血症的一项关键前置措施^[4]。

诊疗过程中，评估MM患者的肾功能状态同样至关重要，因其不仅影响钙磷代谢与维生素D活化，也是发生低钙血症的重要风险因素。一旦确诊，临床医生应依据其严重程度迅速给予口服或静脉补钙，并积极纠正潜在病因。

综上所述，对于接受骨保护药物治疗的MM患者，临床医生应高度警惕，通过详细的病史询问、关注典型临床表现，并结合关键实验室指标（尤其是校正后血钙或离子钙、维生素D、PTH及肾功能）进行综合评估，以实现该并发症的早期识别与有效管理。

运筹帷幄，精准调“钙”：MM低钙血症的系统化管理蓝图

金松教授：对MM患者低钙血症的管理，应遵循预防为主的原则，此原则对于存在基线维生素D水平低下、合并肾功能不全、年老且营养状况不佳，以及既往有甲状旁腺功能减退史等高危因素的患者尤为关键^[2]。因此，在启动骨保护药物治疗前，必须进行全面的基线评估，内容包括血清白蛋白、肾功能，以及经白蛋白水平校正后的血清钙和25-羟维生素D（25(OH)D）水平^[2]。

对于25(OH)D水平低于20–30 ng/mL（或50–75 nmol/L）的患者，应首先积极补充维生素D，可根据缺乏程度给予负荷剂量后继以维持剂量（如800–2,000 IU/天或更高），目标是将25(OH)D提升至充足水平。此外，除非患者存在高钙血症，所有接受骨保护治疗的MM患者均应常规补充钙剂，推荐每日元素钙总摄入量（含饮食及补充剂）达到1,000–1,200 mg，常用制剂包括碳酸钙、枸橼酸钙等。同时，对于合并低镁血症的患者也应一并予以纠正，因低镁可影响PTH的分泌和作用，从而加剧低钙血症。

治疗期间，对高危患者的严密监测同样重要，尤其在首次使用骨保护药物后7–14天这一高发期内，应复查血钙、磷、镁及肾功能，后续根据病情稳定性定期监测（例如每月或每三个月一次）^[2]。对于肾功能严重受损的患者，若选择双膦酸盐（如唑来膦酸），需严格根据肾功能调整剂量或延长给药间隔^[9~10]。

医生还应加强患者教育，指导其理解并遵从医嘱补充钙剂和维生素D的重要性，并告知其低钙血症的早期症状以便及时就医，是整个预防策略中不可或缺的一环。若预防后患者仍出现低钙血症，则需启动规范化的分级治疗。

对于轻度无症状的患者，可增加口服钙剂剂量至每日元素钙1,500–2,000 mg（可分次服用），并确保维生素D水平充足，必要时增加其剂量；若患者存在肾功能不全或怀疑维生素D活化障碍，可考虑使用活性维生素D，如骨化三醇（0.25–0.5 μg/天）^[8]。而对于中重度或症状性低钙血症，则需采取静脉补钙、纠正并存的低镁血症等紧急处理措施。待急症缓解后，应立即开始或增量口-服钙剂及活性维生素D，并严密监测血钙、磷、镁、尿钙及肾功能，据此动态调整治疗方案。在此过程中，若低钙血症与骨保护药物应用明确相关，尤其在发生重度或症状性低钙血症时，应暂停使用该药物，直至血钙恢复正常且稳定。后续关于是否继续使用、减量或更换骨保护药物，需综合评估患者的骨病病情、低钙血症的严重程度及可控性后审慎决策。

通过上述系统性的预防和规范化的治疗，可以有效降低骨髓瘤患者发生低钙血症的风险，并安全、妥善地处理已发生的病例，从而保证骨保护治疗的顺利进行。

参考文献

1. White P S , Dennis M, Jones E A, et al. Risk Factors for Development of Hypocalcemia in Patients With Cancer Treated With Bone-Modifying Agents[J]. J Natl Compr Canc Netw . 2020 ;18(4):420-427.
2. Terpos, Evangelos et al.Treatment of multiple myeloma-related bone disease: recommendations from the Bone Working Group of the International Myeloma Working GroupThe Lancet Oncology, Volume 22, Issue 3, e119 - e130
3. Pepe J, Colangelo L, Biamonte F, et al. Diagnosis and management of hypocalcemia[J].Endocrine . 2020 ;69(3):485-495.
4. Moe, S. M. (2008). Disorders involving calcium, phosphorus, and magnesium. Primary Care: Clinics in Office Practice, 35(2), 215-237.
5. Fong, J., & Khan, A. (2012). Hypocalcemia: updates in diagnosis and management for primary care. Canadian Family Physician, 58(2), 158-162.
6. Drake, M. T., Clarke, B. L., & Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clinic Proceedings, 83(9), 1032-1045.
7. 中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会. 多发性骨髓瘤骨病临床诊疗专家共识(2021) [J]. 临床肿瘤学杂志. 2022; 27(1): 65-72.
8. Michael F. Holick, Neil C. Binkley, Heike A. Bischoff-Ferrari, Catherine M. Gordon, David A. Hanley, Robert P. Heaney, M. Hassan Murad, Connie M. Weaver, Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 96, Issue 7, 1 July 2011, Pages 1911–1930, https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385
9. Raje, N., Terpos, E., Willenbacher, W., et al. (2018). Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology, 19(3), 370-381.
10. Chatziravdeli V, Katsaras GN, Katsaras D, Doxani C, Stefanidis I, Zintzaras E. A systematic review and meta-analysis of interventional studies of bisphosphonates and denosumab in multiple myeloma and future perspectives. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2022 Dec 1;22(4):596-621. PMID: 36458395; PMCID: PMC9716295.

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