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王立峰教授解析：肺癌一线治疗持续升级，免疫2.0时代未来可期

08月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

随着肺癌领域探索的不断深入，驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）逐步确立以免疫为核心的治疗模式。近年来，双特异性抗体作为一种具有创新机制的新型免疫治疗药物，正推动免疫治疗迈入“2.0时代”，为拓展免疫治疗的边界提供了新的方向。

在此背景下，本期「肿瘤资讯」特邀王立峰教授参与访谈，围绕驱动阴性NSCLC一线治疗的策略演化，深入解析双特异性抗体的临床价值，探讨未来发展方向。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

点击观看完整访谈视频

王立峰教授

·南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任，主任医师，肺癌亚专业负责人，医学博士，教授

·中国抗癌协会国际医疗交流分会常委

·CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

·中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委

·中国肿瘤药物临床研究专委会委员

·中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常委

·江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

·江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员

·江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委

·江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委

·德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心、意大利锡耶纳大学医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者

·美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生

·美国约翰霍普金斯医院临床访问医生

破解“疗效平台期”困境，

双抗开辟免疫治疗新赛道

Q1：随着肺癌免疫治疗不断进展，您如何看待当前驱动基因阴性、PD-L1阳性非小细胞肺癌一线治疗的整体策略演变？

王立峰 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

随着免疫治疗在肺癌领域的突破式进展，对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，无疑提供了一种有力的治疗武器。目前，这类人群的一线治疗策略已以免疫治疗为核心，并在近年来不断优化与升级。回顾既往研究，如KEYNOTE-042、KEYNOTE-024、IMpower110等，分别验证了PD-(L)1单抗在PD-L1表达阳性人群中作为一线治疗的有效性。总体来看，这类患者的中位PFS在5.6至8.1个月之间，尤其PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者，单药治疗展现出相对稳定的疗效。

然而，对于PD-L1表达在1%~49%之间的患者，单药疗效则不尽如人意。在临床实践中，为了进一步提高疗效，免疫联合化疗成为更常见的策略。以KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower130等研究为代表，显示联合治疗可将中位PFS提高至5.5至11.3个月之间。尤其是对于肿瘤负荷较大、病情进展较快的患者，临床上通常倾向于在一线治疗中“重拳出击”，选择免疫联合化疗方案。

但不可忽视的是，联合方案在提高疗效的同时也显著增加了毒副反应，尤其是对于存在合并症、无法耐受或抗拒化疗的患者而言，其治疗体验和生活质量可能受到影响。同时，从疗效角度看，当前免疫加化疗方案已触及“平台期”，如何进一步突破疗效瓶颈、扩大适用人群，是当前临床研究的重点方向。

近年来，以双特异性抗体为代表的新型免疫治疗策略逐步走入临床视野，其核心理念就是希望通过机制创新解决传统免疫单抗尚未解决的临床难题。HARMONi-2研究正是该领域的关键探索，首次在驱动基因阴性、PD-L1阳性的晚期初治NSCLC人群中，评估了PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗的单药疗效和安全性，为临床提供了全新的证据与方向。

该研究结果推动了依沃西单抗用于NSCLC一线治疗的适应症在中国获批，标志着“免疫2.0时代”的临床转化迈入加速阶段，也彰显了中国在免疫治疗领域的自主创新能力。未来，随着双特异性抗体、ADC等新一代治疗手段投入临床应用，相信能够为更多晚期NSCLC患者带来更持久、更广泛的临床获益，推动肺癌治疗迈向新的高度。

兼顾疗效与安全性，

依沃西单抗“头对头”研究展现实力

Q2：HARMONi-2研究作为全球首个头对头对比帕博利珠单抗并取得阳性结果的的Ⅲ期临床研究，在疗效和安全性方面取得了积极结果。您认为这对于临床实践有怎样的影响和意义？

王立峰教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

HARMONi-2研究自公布以来，就引发了学术圈的广泛讨论。在该研究问世之前，帕博利珠单抗曾被认为是“免疫之王”，奠定了肺癌免疫治疗的标准，而HARMONi-2研究作为一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验，首次对比了依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）与帕博利珠单抗在驱动基因阴性、PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗中的疗效与安全性。这种“头对头”直接对比当前标准治疗方案的研究，本身就需要扎实的前期数据支撑，从试验设计上就具有高度的临床实践意义。

研究结果显示，依沃西单抗组的mPFS达11.1个月，较帕博利珠单抗组的5.8个月显著延长，疾病进展或死亡风险降低了49%。重要的是，无论在PD-L1 TPS为1%–49%或是≥50%的人群中，均展现出一致的PFS获益。OS数据虽尚未完全成熟，但已展现出获益趋势；客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也显著提升（ORR 50% vs. 39%；DCR 90% vs. 71%），这对于肿瘤患者而言是至关重要的，在治疗过程中肿瘤缩小、或病情得以迅速控制，无疑会极大增强患者和家属的信心。

除疗效外，临床用药亦尤其关注安全性。HARMONi-2研究中依沃西单抗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为22.2%，与帕博利珠单抗组（18.7%）基本持平，未观察到≥3级出血事件。作为一款同时靶向PD-1与VEGF-A的双特异性抗体，这一结果对于鳞癌人群意义重大，为今后双抗在更广泛人群中的应用提供了安全性基础。

总体而言，HARMONi-2研究不仅验证了PD-1/VEGF双特异性抗体在疗效和安全性方面的双重优势，也打破了传统PD-1单抗疗效的“平台期”。对于驱动基因阴性、PD-L1阳性的晚期初治NSCLC患者，尤其是鳞癌患者以及不耐受或抗拒化疗的人群，依沃西单抗提供了更优的治疗选择。

拓展人群、走向国际、迈向精准，

免疫2.0时代未来可期

Q3：在当前免疫治疗进入“2.0时代”的趋势下，依沃西单抗作为双特异性抗体在肺癌一线治疗中展现出独特优势。您如何看待其在未来临床应用中的拓展潜力？

王立峰教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

我想未来还是有很多值得期待的方向。从依沃西单抗的结构特征来看，它作为一款PD-1/VEGF双特异性抗体，在机制上实现了免疫激活与抗血管生成的协同效应，这是区别于传统联合治疗的一大创新。依沃西单抗基于这一机制优势，在肺癌一线治疗领域的拓展值得从三个维度继续深入：

第一，是适用人群范围的进一步扩大，特别是明确依沃西单抗在鳞癌治疗中的价值。我们知道，既往由于出血风险，抗血管生成药物在鳞癌中的使用受到很大限制。但在HARMONi-2研究中，无论是鳞癌还是非鳞癌人群，依沃西单抗均展现出良好的疗效和安全性。更令人期待的是，当前已有针对初治鳞癌人群的前瞻性研究正在开展——HARMONi-6研究评估了依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗的疗效，目前主要研究终点PFS已取得强阳性结果，依沃西单抗组在PD-L1阳性及PD-L1阴性的初治鳞癌人群中均显示出具有显著临床意义的PFS获益，为我们进一步明确其在鳞癌治疗中的价值提供了积极信号，后续详细数据的公布值得期待。

第二，是中国创新药走向国际的可能路径。依沃西单抗作为我国自主研发的创新药，目前已启动多项国际多中心的Ⅲ期临床研究，包括HARMONi-3研究（对比帕博利珠单抗联合化疗，覆盖鳞癌/非鳞癌人群）和HARMONi-7研究（对比帕博利珠单抗单药，用于PD-L1高表达人群）等，对标国际标准治疗方案，覆盖了更广泛的人群。如果这些研究能够获得成功，将进一步验证其在不同人种中的疗效与安全性，也有助于推动中国创新药进入全球治疗体系，展现中国方案的国际价值。

第三，是生物标志物的进一步探索。尽管HARMONi系列研究已经证实依沃西单抗为不同类型NSCLC人群带来的显著获益，但我们仍期待在“免疫2.0时代”下，能有更精准的Biomarker辅助判断治疗效果。例如，是否存在比PD-L1更优的预测性标志物？是否可以在治疗前更精准地识别出双抗治疗的潜在受益人群？这对推动免疫治疗走向真正的个体化、精准化具有关键作用。

因此，未来在适应症拓展、国际化进程以及精准治疗三个层面，“免疫2.0时代”都值得更多的期待。

责任编辑：肿瘤资讯-NY
排版编辑：肿瘤资讯-ZYL

08月12日

崔俊飞

河南省直第三人民医院（河南省第三人民医院） | 外科

学习学习，共同努力

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崔俊飞

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