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刘辉教授：从奠定基石到迈向治愈，全景解析CLL治疗的现在与未来

07月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞异常克隆增殖为特征的肿瘤。自布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂问世并投入临床应用以来，该疾病的治疗范式已发生重大变革。基于明确的临床优势，靶向治疗正逐步取代传统的化学免疫疗法（CIT），并已确立其在CLL/SLL治疗，尤其是一线治疗中的核心地位。大量循证医学证据证实，共价BTK抑制剂的应用能够为患者带来更深度的缓解。在此基础上，新一代BTK抑制剂通过对药物分子结构的优化，实现了对BTK靶点更高的结合特异性，从而显著减少了脱靶效应，在进一步提升疗效的同时，也改善了药物的整体安全性。泽布替尼凭借着“强循证、长守护”特征成为CLL/SLL全球优选治疗。【肿瘤资讯】特别邀请浙江大学医学院附属第二医院刘辉教授分享CLL/SLL治疗要点，详情如下。

专家简历

刘辉

主任医师

浙江大学医学院附属第二医院血液科副主任
中华医学会血液学分会罕见病学组委员
浙江省医学会血液学分会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
浙江省中西医结合学会血液分会委员
浙江省免疫不良反应监测中心成员，浙江省预防接种异常反应鉴定专家组成员
中华血液学杂志、中国临床案例成果数据库审稿专家
Blood中文版青年编委、Cancer中文版CAR-T治疗分册编委
长期从事血液系统恶性肿瘤的临床诊疗，尤其擅长恶性淋巴瘤的规范化诊疗
研究方向：淋巴瘤的精准靶向治疗
承担国家自然科学基金1项，省级课题5项，在Clinical Cancer Research等国际高影响因子医学刊物发表SCI论文30余篇，作为主要成员多次获得浙江省科学技术进步二等奖

刘辉主任门诊时间安排：

周五下午解放路院区门诊
周四上午滨江院区门诊
周一下午城东院区门诊

重塑CLL/SLL治疗范式：BTK抑制剂奠定“无化疗”时代基石

刘辉教授：淋巴瘤的治疗发展史中存在几个关键的里程碑。首先，CD20单克隆抗体的问世，深刻改变了B细胞淋巴瘤的治疗格局。其次，BTK抑制剂的诞生，则成为另一项重要的突破。这在CLL的治疗中尤为凸显，特别是对于伴有TP53突变等高危因素的患者。以往，即便采用大剂量的利妥昔单抗联合标准化疗，这类患者也难以获得深度缓解。BTK抑制剂的出现则为患者带来了希望。该类药物不仅展现出卓越的缓解率，且患者耐受性普遍良好，使得大部分患者能够实现长期、可控的维持治疗。总体而言，BTK抑制剂引领CLL进入了“无化疗”治疗的新纪元。

BTK抑制剂的问世推动了CLL/SLL治疗范式从以苯达莫司汀为代表的的免疫化疗，迈向了可实现长期管理的高效靶向治疗，开启了“无化疗”时代。BTK抑制剂的核心机制在于通过与BTK蛋白的Cys481位点共价结合，有效阻断B细胞受体（BCR）信号通路的持续活化，从而抑制肿瘤细胞的增殖与存活。基于此，BTK抑制剂迅速确立了其在CLL/SLL一线及复发/难治性（R/R）治疗中的基石地位。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，在多项头对头临床研究中证实，相较于传统免疫化疗，其在疗效和生存获益上均具有显著优势。即便在携带17p缺失/TP53突变等高危遗传学特征的患者中，BTK抑制剂同样表现出优异的疗效。因此，BTK抑制剂单药或联合方案已成为全球各大权威指南优先推荐的CLL/SLL治疗选择之一。

III期SEQUOIA研究的长期随访结果为BTK抑制剂的疗效优势提供了高级别的循证医学证据。在中位随访时间长达61.2个月时，研究结果证实了泽布替尼相较于苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案的显著疗效优势，且该优势在不同风险亚组中保持一致。在总体人群中，泽布替尼组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，而BR组为44.1个月；两组的预估60个月PFS率分别为75.8%和40.1%。对于关键的预后标志物——免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态，无论患者IGHV是否突变，泽布替尼均展现出一致的PFS改善。尤其对于预后不良的IGHV未突变亚组，泽布替尼组的中位PFS同样尚未达到，而BR组仅为33.6个月。此外，对于携带其他高风险细胞遗传学异常的患者，泽布替尼相较于BR方案也一致性地带来了更显著的PFS获益。

在安全性方面，尽管泽布替尼组的中位药物暴露时间远长于BR组，但其依然展现出良好的长期耐受性，并未发现新的安全性信号，且心房颤动的发生率较低。作为口服药物，BTK抑制剂的便捷性实现了对疾病的长期、持续控制，成功地将CLL/SLL转变为一种可管理的慢性病，从而显著改善了患者的生活质量，并减少了其住院需求。

BTK抑制剂的成功也为后续的联合治疗策略奠定了坚实的基础。展望未来，BTK通路的抑制策略正在向“更深、更广、更强”的维度演进，这并非单一药物的更迭，而是立体化的治疗理念升级。

首先，在“更深”层面，以BTK抑制剂与BCL-2抑制剂联合为代表的“双靶”策略，旨在通过同时阻断肿瘤细胞的增殖与生存两大核心信号通路，发挥协同增效作用，以期实现更深层次的分子学缓解，甚至达到微小残留病（MRD）阴性，从而使固定疗程治疗成为可能。这不仅有望降低长期用药的累积毒性与耐药风险，也将极大减轻患者的经济与心理负担。

其次，在“更广”与“更强”层面，随着治疗武器库的不断丰富，未来的治疗策略将更趋精细化与个体化。治疗选择不再是“非此即彼”的单选题，而是基于患者的基因组学特征、合并症、既往治疗史以及个体化的治疗目标，来精心设计治疗序列。

总而言之，BTK抑制剂不仅是当前CLL/SLL治疗的基石，更是未来所有创新策略的核心枢纽。我们最终将进入一个依据个体化需求和治疗目标，灵活组合、精准选择BTK抑制剂相关策略的个体化治疗新纪元。

CLL个体化治疗的“三维”考量：从生物学、患者状况到远期布局的综合决策

刘辉教授：当前，CLL/SLL的一线治疗已进入持续治疗与固定疗程并驾齐驱的时代，临床决策的核心在于为患者制定个体化选择，这通常取决于对疾病生物学特征、患者综合状况以及未来治疗策略这三大维度的精细权衡。在此决策框架中，首要的基石是基于疾病风险的生物学分层，其中两个至关重要的标志物为IGHV基因突变状态与TP53基因异常（即17p缺失和/或TP53突变）。对于预后相对较好的IGHV突变患者，固定疗程治疗常成为极具吸引力的首选方案，因其通过有限疗程即可使相当比例的患者获得持久深度缓解，从而避免长期用药的累积毒性、耐药风险及经济负担，并提升远期生活质量。

此类联合固定疗程方案的潜力亦在R/R CLL的研究中得到验证，例如CLL2EZAG试验结果显示，泽布替尼、维奈克拉与奥妥珠单抗的三联疗法能在R/R患者中诱导出极高的总缓解率（ORR，100%）和深度分子学缓解（最佳外周血MRD阴性率85%），且安全性可控，其18个月的PFS率高达96%。

而对于预后较差、疾病更具侵袭性的IGHV未突变患者，治疗选择则更为复杂。以新一代BTK抑制剂泽布替尼为代表的持续治疗方案，凭借其卓越的长期疾病控制能力和PFS优势，是稳健可靠的选择；固定疗程虽同样有效，但需就停药后复发风险与患者充分沟通。同样，对于携带TP53基因异常的高危患者，传统上持续BTK抑制剂治疗被视为更稳妥的选择，但近期SEQUOIA研究D组的数据为固定疗程方案带来了曙光。该研究显示，泽布替尼联合维奈克拉在TP53异常与非异常亚组中均展现出高水平的PFS率（36个月PFS率在TP53异常组仍高达88%）、高缓解深度（ORR均>95%，完全缓解[CR/CRi]率近50%）和相似的MRD阴性率（约为60%），且心血管安全性良好，充分证实了其在高危及非高危患者中的广阔前景。

除生物学特征外，患者的综合状况与个人偏好亦是影响决策的关键因素。例如，需根据患者心血管病史选择BTK抑制剂，并对存在肿瘤溶解综合征（TLS）高风险的患者在启动维奈克拉治疗时进行严密监控；同时，患者的治疗依从性、生活方式及个人意愿也必须纳入考量。此外，临床医生还需具备前瞻性思维，为患者规划长期治疗路径。

综上所述，临床决策是一个动态、多维度的评估过程，其基于严谨的医学证据，并在与患者充分沟通、尊重其个人偏好与价值观的基础上，共同制定出最适合的个体化治疗方案。

CLL治疗的下一个突破口：从高效控制迈向治愈

刘辉教授：以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，无论是单药还是联合应用，均已将CLL的治疗水平推向了新的高峰；然而，CLL治疗的终极目标是实现治愈，这要求我们必须持续探索下一个突破点。未来的突破将不再是单一维度的增量式进步，而是旨在根除肿瘤、多维度、革命性的跨越，其核心是治疗理念的革新，而非仅仅依赖新药的问世。未来的前沿策略将是在精心筛选的患者群体中，通过高效能的联合方案（即“强强联合”）实施固定疗程治疗，目标是在有限的疗程内实现肿瘤细胞的最大化清除。衡量此类策略成功与否的金标准，即是高灵敏度的MRD检测，未来的治疗决策将由此驱动。

具体而言，对于达到并维持MRD阴性状态的患者，可考虑停药，使其进入高质量的无治疗缓解期（TFR）；而对于MRD阳性或由阴转阳的患者，则需及时启动干预或转换治疗方案。这种由MRD指导的个体化停药与再干预模式，是实现CLL功能性治愈乃至最终治愈的关键路径。总而言之，在以泽布替尼为代表的高效靶向药物奠定的坚实基础之上，CLL治疗的下一个突破点，将是通过MRD指导，实现个体化的、固定疗程的治愈策略，这将开启一个激动人心的、多重创新技术与治疗策略深度融合的新纪元。

强循证，长守护：新一代BTK抑制剂泽布替尼如何赢得医患双重信赖？

刘辉教授：在泽布替尼问世初期，尽管已认知其充分的循证医学证据，但仍缺乏亲身的临床应用经验。彼时，我个人遇到一例CLL患者，该患者因对一代BTK抑制剂治疗产生无法耐受的不良事件——主要表现为血尿及顽固性腹泻，故前来寻求新的治疗选择。基于患者的个人情况，医生建议其尝试当时新一代BTK抑制剂泽布替尼。换用后，患者的不良反应显著减轻，展现出优异的耐受性，并在此基础上获得了理想的疗效。至今，该患者的疾病控制仍十分稳定，并持续接受泽布替尼维持治疗。

这个成功的临床个案，也深刻反映出我们评价一个创新药物的两个核心维度。首先是高级别循证医学证据的强度，泽布替尼凭借其坚实的全球临床研究数据获得了广泛的国际共识，使得长期、可持续的疾病管理（即“长守护”）成为可能。其次，作为一款源自中国的原研新药，泽布替尼的成功也为中国临床医生带来了一种自豪感，其不仅在全球CLL治疗领域实现了从“跟跑”到“领跑”的重要跨越，还已在全球超过70个国家和地区获批上市，充分印证了其卓越的国际品质与临床价值。

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔

07月17日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞异常克隆增殖为特征的肿瘤。