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肖毅教授：泽布替尼在CLL/SLL与WM中展现出色疗效与安全性

2025年09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）均属于B细胞恶性肿瘤，难以通过传统细胞毒性化疗实现治愈。过去十年间，CLL/SLL和WM的治疗格局发生了显著变化。最新的治疗进展之一是BTK抑制剂的引入。BTK是一种关键的细胞内B细胞受体信号转导介质，可促进恶性B细胞的生长和存活。BGB-3111-111研究（NCT04172246）是一项正在进行中的多中心、开放标签Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估泽布替尼在日本B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和疗效。一篇论文报告了该研究中日本初治或复发/难治性CLL/SLL或WM患者的疗效和安全性结果。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授对这项研究进行解读，详情如下。

CLL/SLL与WM在东亚人群中的发病率明显低于欧美，日本每年新诊断的病例数有限，当地临床实践长期依赖全球注册研究的结果外推。然而，不同种族在药物代谢酶活性、基线体重、合并症谱以及骨髓储备等方面存在差异，这些因素都可能影响BTK抑制剂的药物暴露与不良事件构成，仅凭全球数据难以完整回答日本患者的用药安全边界。BGB-3111-111研究正是在这一背景下设计：以Ⅰ/Ⅱ期的框架，先在小样本中确认全球统一剂量在日本人群中的耐受性，再按疾病类型扩展队列观察疗效。对于CLL/SLL与WM这类需要长期甚至持续用药的惰性B细胞肿瘤而言，能否在数年的时间跨度内维持缓解、并保持可接受的耐受性，其临床分量要重于治疗初期的应答数字，这也是本次报告把中位随访推至2年以上的意义所在。

泽布替尼为B细胞恶性肿瘤治疗树立新标杆

第一代BTK抑制剂伊布替尼是一种口服药物，在日本已获批用于治疗CLL和WM。然而，它可能与治疗耐药性及更高发生率的心血管不良事件相关，如房颤和高血压。尽管BTK抑制剂改善了CLL和WM患者的治疗结局，但仍存在对更安全、疗效更佳治疗方案的未满足需求。

泽布替尼是一种强效、选择性、不可逆的第二代BTK抑制剂，旨在最大化BTK靶点占据率并减少对非靶向激酶的抑制。在全球多项Ⅲ期研究中，泽布替尼在以下情境中显示出更优的安全性和疗效：在初治CLL/SLL患者中相较于苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案；在复发/难治性CLL/SLL患者中相较于伊布替尼方案；在WM患者中与伊布替尼疗效相当，但安全性更佳。目前，泽布替尼已在全球超过70个国家获批用于上述适应症。

BGB-3111-111研究是一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评估了泽布替尼160 mg每日两次口服在日本初治或复发/难治性成熟B细胞恶性肿瘤患者中的疗效与安全性。本次报告了第二部分中CLL/SLL（n=19）和WM（n=19）患者的疗效数据，以及第一部分（N=6）和第二部分（N=49）患者的安全性数据。首剂治疗时间介于2020年1月30日至2022年10月31日之间。截至2023年5月10日，研究者评估的总缓解率为：CLL/SLL患者100%（19/19），WM患者94.7%（18/19）；中位随访时间分别为27.9个月和26.8个月。

研究的报告方式也需要留意：疗效数据来自第二部分中按疾病分层的CLL/SLL与WM队列，安全性数据则合并了第一部分与第二部分共55例各类成熟B细胞恶性肿瘤患者。这样的处理在早期临床研究中较为常见——不良事件的观察相对不依赖瘤种，扩大分母有助于更稳定地估计发生率；而疗效评价必须回到各自的判效体系，CLL/SLL与WM的缓解判定分别依据不同的国际共识标准，混合分析会失去临床意义。另一个背景因素是入组的时间窗：首剂给药集中在2020年1月至2022年10月，恰好覆盖新冠流行期，这既解释了感染类事件在不良事件谱中的位置，也可能通过随访延迟、骨髓评估推迟等方式影响部分终点的采集，是解读这项研究时不应忽略的时代性变量。

在CLL/SLL中，24个月的无进展生存（PFS）率分别为初治组71.4%、复发/难治组100%；在WM中分别为83.9%和100%。在所有B细胞恶性肿瘤患者中，任意级别的治疗相关不良事件（TEAE）发生率为96.4%（53例），严重TEAE发生率为32.7%（18例）。常见TEAE包括血小板减少（18.2%）、发热（18.2%）、新冠感染（14.5%）和中性粒细胞减少（12.7%）。

这组数据中有两处细节值得进一步解读。其一是缓解率与缓解深度的关系：CLL/SLL队列19例患者全部达到缓解，WM队列19例中18例缓解，与全球Ⅲ期研究的水平基本吻合，说明日本人群并未表现出疗效上的差异；但在惰性B细胞肿瘤中，早期的高缓解率只是长期获益的前提，真正决定预后的是缓解能否随随访延长而持续加深。其二是生存数据的方向：CLL/SLL队列中复发/难治亚组的24个月PFS率反而高于初治亚组（100%对71.4%），WM队列亦呈类似趋势，这一表面上的“倒挂”更可能源于各亚组仅十余例的样本规模与基线构成差异，而非提示复发/难治患者获益更大，解读时不宜按常规的治疗线数逻辑推论。安全性方面，血小板减少与中性粒细胞减少多属可管理的血液学事件，而14.5%的新冠感染发生率与研究执行期间的流行病学背景相关，应与药物本身的免疫抑制风险区分看待。

总之，在中位随访超过2年的前提下，泽布替尼在日本CLL/SLL和WM患者中展现出持久的疗效和良好的安全性，其结果与全球Ⅲ期研究一致。

专家点评

肖毅

医学博士，主任医师，博士生导师，高教专业技术三级岗位

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市医学会第八届委员会常务委员
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文280余篇，其中90余篇发表在国际学术期刊。主编专著2部。获得33项授权专利，其中国际发明专利10项。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项；获中国发明创业成果二等奖1项，湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家。

肖毅教授：本项BGB-3111-111研究为泽布替尼在日本CLL/SLL及WM患者中应用提供了关键的循证依据。研究结果显示，无论是初治还是复发/难治人群，泽布替尼均表现出令人瞩目的缓解率和长期疾病控制能力。其中，复发/难治CLL/SLL和WM患者的24个月无进展生存率均达100%，充分印证了其在高风险人群中的稳定疗效。此外，不良事件整体可控，未出现新增安全性信号，尤其在心血管毒性方面优势显著。随着真实世界和亚洲人群数据的不断积累，泽布替尼有望成为CLL/SLL和WM治疗的新标准选项之一，为更多患者带来更优的长期获益。

从证据强度上看，这项研究的定位需要交代清楚：它是单臂、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期试验，两个疾病队列各19例，没有平行对照组，生存率的置信区间较宽，其价值在于验证全球结论在日本人群中的一致性，而不是产生新的疗效结论。落到临床使用层面，有三点可供参考。一是剂量，日本患者沿用160 mg每日两次的全球标准方案并获得可接受的耐受性，提示东亚人群无需常规减量起始。二是不良事件的管理重点，血细胞减少多出现于治疗早期，通过定期血常规监测与必要时的剂量调整通常可控；房颤、高血压等心血管事件虽未在本研究中构成主要问题，在长期用药人群中仍应保持随访。三是尚未回答的问题，中位随访不足30个月，WM患者深度缓解的转化情况、CLL/SLL长期用药后的继发耐药突变谱，以及停药时机的判断，都需要在观察期更充分、样本量更大的队列中继续追踪。

参考文献

Izutsu, K., Ishikawa, T., Shimada, K. et al. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol 121, 483–493 (2025). https://doi.org/10.1007/s12185-025-03925-1

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静