病史摘要：患者为一名84岁女性，因持续一个月的胸闷、心悸和活动后气促于2023年4月13日入院。患者有肺结核病史（已治愈），以及左下肢静脉曲张、类风湿关节炎、青光眼和白内障的既往病史。
症状体征：入院时，东部肿瘤协作组评分（ECOG Performance Status）为1分，营养风险评分（Nutritional Risk Screening, NRS）为0分。患者右眼失明，全身浅表淋巴结未扪及明显肿大。双下肺呼吸音弱，可闻及少量啰音。心腹查体未见明显异常。
诊断方法：通过右侧胸膜活检及免疫组化染色诊断为上皮型恶性间皮瘤（MPM）。免疫组化染色结果显示CR、WT-1、CK等阳性，支持MPM的诊断。TNM分期为cT4N2M0，IV期。
治疗方法：患者接受了包含培美曲塞、顺铂和贝伐珠单抗的减量化疗方案。在治疗过程中出现了2级肿瘤治疗相关血小板减少症（cancer treatment-induced thrombocytopenia，CTIT）。使用海曲泊帕乙醇胺片进行治疗后，有效缓解了骨髓抑制，保证了化疗的连续性。
临床转归：经过4个周期的化疗，患者的血小板计数得以恢复，未再出现CTIT。全程化疗结束后，患者血象恢复正常，维持免疫药物治疗，病情稳定。
适合阅读人群：肿瘤内科；胸外科；老年科
关键词：恶性胸膜间皮瘤；高龄；海曲泊帕乙醇胺；化疗所致血小板减少症
前言
本文旨在通过详细分析一例恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者的治疗过程，探讨在复杂临床情境下如何有效地应对挑战，并探讨新兴治疗方法的潜在价值。恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）原发于胸膜表面的浆膜细胞，是一类相对罕见且恶性程度高的肿瘤。世界卫生组织（WHO）发布的数据显示，2020年全球 MPM新发病例数占全球新发恶性肿瘤的0.2%，死亡病例数占全球恶性肿瘤死亡病例数的0.3%［1］。MPM的隐匿起病和多样化的组织学类型增加了临床诊断的难度和误诊率。晚期MPM预后差，中位生存时间一般不超过15个月。对于不可手术切除的MPM患者，培美曲塞联合铂类双药化疗是传统的标准一线治疗，该方案已被证明具有上皮型MPM的效果最佳[2]。在这种一线双药中加入贝伐珠单抗，患者总生存期增加2.7个月[3]，现在已经被推荐一线联合治疗。近年来免疫治疗在MPM中应用获得显著发展，CheckMate-743研究证实[4]，无论MPM组织学分型以及PD-L1表达水平如何，一线双免疫联合方案相较化疗患者生存获益显著。老年肿瘤患者由于体质弱和多种基础疾病（如心血管疾病、糖尿病等）的共存，面临更高的营养风险。国际癌症与衰老研究组证实年龄≥72岁的肿瘤患者，化疗所带来的不良风险明显增加[5]。老年肿瘤患者化疗间歇期延长，化疗被迫中止，与骨髓抑制、感染性疾病（肺部感染多见）、胃肠道反应、基础疾病控制不佳等有关[6]。通过本文病例的详细报道，展示了海曲泊帕乙醇胺片在治疗CTIT和进行二级预防中的卓越表现，为临床实践提供了有益的参考。
临床资料
一般资料
患者，女性，84岁，2023年4月13日因持续一个月的胸闷、心悸和活动后气促入院。这些症状开始于一个月前，无明显诱因，伴有头晕和全身乏力。初始在当地医院就诊，检查结果显示抗结核分枝杆菌抗体阳性，提示可能的肺结核感染。此外，检查还发现双侧胸腔积液和两肺炎症，其中部分为慢性炎症及纤维增殖灶。为了进一步诊断，患者随后转诊至当地传染病专科医院。在后续检查中，CA19-9（癌胚抗原19-9）和CA125（糖类抗原125）的水平分别为57.96 U/mL和101.42 U/mL。同时，结核菌素皮肤试验（PPD Test）结果为阴性。胸水常规检查显示有核细胞数为3250×106/L。胸水生化分析显示乳酸脱氢酶（LDH）为548 U/L，腺苷脱氨酶（ADA）为12 U/L，蛋白定量为26.8 g/L，葡萄糖为4.47 mmol/L，氯化物为108 mmol/L。胸水结核抗体呈弱阳性反应。右侧胸膜活检病理提示为上皮型间皮瘤。因此，为了进一步的诊治，患者来到我们医院就诊。患者有肺结核病史，但已治愈。此外，还有左下肢静脉曲张、类风湿关节炎、青光眼和白内障的病史。入院查体时，ECOG评分为1分，营养风险评分（ NRS）为0分。右眼失明，全身浅表淋巴结无明显肿大，双下肺呼吸音弱，可闻及少量啰音。心腹查体未见明显异常。
检查
2023年4月14日血常规：白细胞计数4.41×109/L，红细胞计数3.99×1012/L，血红蛋白100 g/L，血小板（PLT）计数241×109/L。血生化示：肌酐94μmol/L，尿素9.74mmol/L，乳酸脱氢酶 248U/L，肝功能、心肌酶、电解质正常，凝血功能正常，心电图正常。
2023年4月17日胸部增强CT：两侧胸膜广泛性不均匀增厚，呈结节状、团块状向肺叶内突起，增强扫描不均匀轻度强化，右肺中叶体积减小、密度增高（图1）。
图1. 基线胸部增强CT 1A：矢状面；1B 横断面
2023年4月4日病理会诊诊断：恶性间皮瘤，上皮型。免疫组化染色示：CR+、WT-1+、CK+、CK7+、CK5/6+、CK18+、Ki-67 20%、TTF-1（-）、Napsin-A（-）、CgA-、Syn-、CD56-、LCA-（图2）。
图2. 病理检查结果 见胸膜组织结构 2A：HE×100；2B：HE×400
诊断与鉴别诊断
患者，84岁的老年女性，因胸闷、心悸和活动后气促入院。免疫组化染色结果显示癌胚抗原（Cytokeratin, CK）、Wilms肿瘤基因1（WT-1）和钙黏蛋白（Calretinin, CR）阳性，这些都是MPM的特征性标志。甲状腺转录因子1（Thyroid Transcription Factor-1, TTF-1）和Napsin-A的阴性反应，有助于排除肺腺癌的可能性。此外，Ki-67标记指数为20%，表明肿瘤细胞具有中等程度的增殖活性，这在MPM中可能预示着较积极的疾病进展和较差的预后。
患者的TNM分期为cT4N2M0，即IV期，表明肿瘤在胸膜内广泛扩散，但没有远处转移。此阶段的MPM通常需要综合治疗策略，而不是单纯的手术切除。在鉴别诊断中，还需考虑与肺腺癌以及肺鳞状细胞癌或其他胸腔内恶性肿瘤的鉴别。在本病例中，其他免疫组化标记如CK7、CK5/6、CK18、CgA（Chromogranin A）、Syn（Synaptophysin）、CD56和LCA（Leukocyte Common Antigen）的阴性结果有助于排除这些疾病的可能性。
治疗
2023年3月外院行右侧胸膜活检，病理提示为间皮瘤（上皮型）。2023年4月4日我院病理会诊诊断恶性间皮瘤，上皮型。分别于2023年4月19日、5月14日、6月10日、7月12日行4个周期“培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗”减量方案治疗（具体方案：培美曲塞0.5g D1+顺铂40mg D1-2+贝伐珠单抗400mg D1）。于2023年6月9日2个治疗疗程后复查增强CT，病情稳定（SD），两侧胸膜增厚程度较前减轻，两侧胸腔积液较前吸收减少，前胸壁皮下软组织病灶较前缩小，两肺各叶未见肺不张。
2023年6月10日行第3周期“培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗”减量方案治疗，治疗后第7天，2023年6月17日复查血常规提示PLT 74×109/L，出现2级CTIT，予口服海曲泊帕乙醇胺片7.5mg qd治疗，连服5天，无不良反应。2023年6月23日复查血常规提示PLT 182×109/L，血小板恢复正常。
2023年7月12日如期进行第4周期“培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗”方案治疗。考虑患者高龄，骨髓造血功能差，为避免再次出现CTIT，进行CTIT二级预防。2023年7月13日-2023年7月17日预防性给予海曲泊帕乙醇胺片7.5mg qd治疗，连续服用5天，无不良反应。2023年7月19日复查血常规提示PLT 167×109/L，随后治疗期间未出现CTIT。（如图3）
图3. 患者治疗期间血小板变化情况
治疗结果、随访及转归
患者共行4周期“培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗”减量方案一线治疗，化疗期间反复出现血小板减少，接受海曲泊帕乙醇胺片治疗后，骨髓抑制得到缓解。患者对药物耐受性良好，治疗期间未出现严重头晕、头痛、肝肾损害及血栓形成等不良反应。第4周期抗肿瘤治疗后予海曲泊帕乙醇胺片预防治疗，血小板减少症无再发生。目前全程化疗结束，血象恢复正常，免疫药物维持治疗，病情稳定。
讨论
恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma, MPM）原发于胸膜表面的浆膜细胞，是一类相对罕见且恶性程度高的肿瘤。世界卫生组织（WHO）发布的数据显示，2020年全球 MPM新发病例数占全球新发恶性肿瘤的0.2%，死亡病例数占全球恶性肿瘤死亡病例数的0.3%［1］。MPM的隐匿起病和多样化的组织学类型增加了临床诊断的难度和误诊率。晚期MPM预后差，中位生存时间一般不超过15个月。对于不可手术切除的MPM患者，培美曲塞联合铂类双药化疗是传统的标准一线治疗，该方案已被证明具有上皮型MPM的效果最佳[2]。在这种一线双药中加入贝伐珠单抗，患者总生存期增加2.7个月[3]，现在已经被推荐一线联合治疗。
近年来免疫治疗在MPM中应用获得显著发展，CheckMate-743研究证实[4]，无论MPM组织学分型以及PD-L1表达水平如何，一线双免疫联合方案相较化疗患者生存获益显著。老年肿瘤患者由于体质弱和多种基础疾病（如心血管疾病、糖尿病等）的共存，面临更高的营养风险。国际癌症与衰老研究组证实年龄≥72岁的肿瘤患者，化疗所带来的不良风险明显增加[5]，特别是CTIT，指抗肿瘤治疗对骨髓产生抑制作用，导致外周血血小板计数低于100×109/L[7]。不同的化疗方案引起血小板减少症的发生率不同，其中铂类药物导致CTIT发生率可达31%[8]，3~4级CTIT发生率为11%[8]。老年肿瘤患者，骨髓造血功能相对差，且基础疾病多，合并疾病负担较重，CTIT导致化疗剂量强度降低、化疗间歇期延长，甚至治疗被迫中止，从而影响抗肿瘤效果，对患者的长期生存产生不利影响。CTIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子。过去，治疗CTIT的药物有限，主要依赖于rhTPO和rhIL-11等注射制剂。近年来，随着研究的深入，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）类药物显示出治疗CTIT的潜力[9]。其中，海曲泊帕乙醇胺片作为一种新型口服TPO-RA，相比之前的治疗方法，已被证明具有更好的耐受性和便利性，因此被2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）CTIT指南推荐使用[7]。由于rhTPO、rhIL-11对升高血小板均有延迟效应，所以提前二级预防有助于稳定血小板数量。海曲泊帕乙醇胺片使用方便，患者对药物耐受性良好，为CTIT提供了新的治疗策略。
本病例报告描述了一位84岁高龄女性患者，确诊为MPM，疾病初诊时已存在多发转移。本讨论旨在深入分析治疗策略、CTIT管理以及患者预后，从而提供对类似病例的全面见解。考虑到患者的高龄和多发转移，遵循《中国恶性胸膜间皮瘤临床诊疗指南（2021版）》[10]，选择了培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗的一线治疗。该方案综合考虑了疗效和患者耐受性，适用于晚期MPM患者。此治疗选择强调了针对高龄患者的个体化治疗计划的重要性，同时考虑到了患者可能的耐药性和对治疗的耐受度。
在抗肿瘤治疗期间，患者出现了2级的癌症治疗相关血小板减少症（CTIT），这是由于铂类药物和贝伐珠单抗联用增加的血小板破坏。铂类药物导致CTIT的主要机制是通过增加血小板凋亡，即“破坏增多”[11]。而贝伐珠单抗的CTIT发生机制可能为免疫介导的外周血小板破坏[12]。此外，患者高龄、骨髓造血功能较差，以及存在的多重危险因素均增加了CTIT的风险。
海曲泊帕乙醇胺片在本病例中显示了良好的防治效果，有效避免了严重CTIT的发生，保障了化疗的连续性。及时使用海曲泊帕进行治疗，使得患者的血小板计数迅速恢复正常，确保了第4周期化疗的如期进行。既往研究显示，使用海曲泊帕乙醇胺片进行二级预防后，能帮助绝大多数因血小板减少导致化疗延迟的患者顺利、足量完成后续化疗[13]。在2023年版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》中，海曲泊帕作为唯一一个TPO-RA药物获得CTIT治疗和二级预防的Ⅱ级推荐[7]。
纵观本病例治疗历程，采用海曲泊帕乙醇胺片的及时、有效的升板治疗和二级预防对于抗肿瘤治疗的足剂量、足疗程、按时、顺利进行发挥了重要作用。对应于CTIT的危害，海曲泊帕防治所产生的积极的医学和社会价值也是多维度、“连锁性”的。海曲泊帕应用可以降低医疗成本，减少住院治疗的需求，从而减轻医疗经济负担；其也是一种更为有效的自我管理方式，有助于改善患者的治疗效果及生活质量。这些影响是相互关联的，一个方面的变化可能会引发连锁反应，影响其他方面。其不仅使患者未因CTIT显著影响生存和生活质量，也未发生出血等严重并发症而带来沉重的医疗和经济负担。这一创新治疗策略的应用，展示了新药改变临床实践的力量。希望随着新版指南的推广和落地，海曲泊帕为更多CTIT患者带来更多的益处。
[1] Sung H，Ferlay J，Rebecca L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA Cancer J Clin，2021，71(3)：209-249.
[2] Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma[J]. J Clin Oncol, 2003, 21( 14)：2636-2644.
[3] Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet(London, England), 2016, 387( 10026)：1405- 1414.
[4] Baas P，Scherpereel A，Nowak AK，et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate-743)： a multicentre， randomised，open-label，phase 3 trial[J]. Lancet，2021，397 (10272)：375-386.
[5] Hurria A，Togawa K，Mohile SG，et al. Predicting chemo-therapy toxicity in older adults with cancer:a prospective multicenter study[J]．J Clin Oncol，2011, 29(25):3457-65.
[6] 黄毕林，丁西平，殷实，等. 老年恶性肿瘤患者化疗中止原因[J]. 中国老年学杂志, 2017,37(24):6105-6106.
[7] 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023.
[8] Wu Y，Aravind S，Ranganathan G，et al. Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors: a descriptive study of a large outpatient oncology practice database, 2000-2007[J]. Clinical Therapeutics, 2009, 31 Pt 2:2416-2432.
[9] Song AB, Al-Samkari H. Emerging data on thrombopoietin receptor agonists for management of chemotherapy-induced thrombocytopenia[J]. Expert Rev Hematol. 2023, 16(5):365-375.
[10]中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):383-394.
[11] Marini I, Uzun G, Jamal K, et al. Treatment of drug-induced immune thrombocytopenias[J]. Haematologica, 2022, 107(6):1264-1277.
[12] Li T, Witteman D T, Weber E D, et al. Severe immune-mediated thrombocytopenia after intravitreal bevacizumab injection[J]. Retinal Cases and Brief Reports, 2020, 14(3): 251-254.
[13] 2023 ECIM abstract 2360.
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia
苏公网安备32059002004080号
