病史摘要：患者女性，68岁，因“间断左下腹疼痛伴腹胀1月，腹水20天”为主诉于2022年11月13日就诊于我院。
症状体征：神志清，精神尚可，口唇无发绀，腹部膨隆，移动性浊音阳性。妇科检查盆腔：子宫直肠窝可扪及多发结节，余因腹水多，触及不满意。
诊断方法：全腹CT：大量腹水，腹腔内网膜略厚，系膜“污垢样”改变。盆腔MR：右侧附件区囊实性病灶，腹腔系膜、网膜及腹膜增厚，大量腹水。行腹腔穿刺术，腹水病理：找到腺癌细胞。肿瘤标志物：CA125＞1000 U/mL，HE4 195.6 pmol/L。
治疗方法：患者于2022年12月14日行腹腔镜探查术，术中冰冻病理提示：上皮源性肿瘤，考虑卵巢高级别浆液性癌。转开腹并行卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术（PDS），减瘤满意度R0。术后病理为原发性卵巢癌（高级别乳头状浆液性癌；ⅢC期，T3N2M0）。患者于2023年1月16日行第1周期紫杉醇+卡铂（TC）方案化疗，随后第2-6周期进行了TC联合贝伐珠单抗方案治疗。自2023年7月起，患者行奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗共计16个周期。在第3个周期治疗后，患者出现了3级肿瘤治疗所致血小板减少症（cancer treatment‑induced thrombocytopenia，CTIT），给予患者为期8天的重组人血小板生成素（Recombinant human thrombopoietin，rhTPO）的治疗，疗效满意。在第4个治疗周期结束后，给予患者海曲泊帕二级预防，其间未发生CTIT。在第5个治疗周期结束后的20天，患者出现了4级CTIT，给予海曲泊帕与rhTPO联合升高血小板治疗方案，取得满意疗效，确保了患者第6周期化疗按期完成，而后继续予海曲泊帕二级预防，顺利进入维持治疗阶段。
临床转归：患者于我院定期随访，目前一般状况稳定。
适合阅读人群：妇科；肿瘤妇科；肿瘤科
关键词 抗肿瘤治疗所致血小板减少症；卵巢癌；化疗；靶向治疗；维持治疗
前言
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均较高[1]。手术治疗和基于铂类或紫杉醇的化疗是卵巢癌的标准治疗，后续应用靶向或免疫治疗药物进行维持治疗也已取得诸多进展[2]。卵巢癌是肿瘤治疗所致血小板减少症（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia，CTIT）的高危瘤种，系统性治疗药物多伴有3~4级CTIT发生风险，联合应用时CTIT发生风险及严重程度加剧[3]。CTIT的发生可对卵巢癌患者造成一系列不良影响，如化疗延误、剂量减少限制治疗效果，甚至终止治疗，引发出血甚至死亡等严重后果。本例患者在治疗时出现了3级及4级CTIT，通过给予及时有效地处理以及合理的预防，确保了患者足剂量、足疗程按时完成化疗，从而实现患者最大化的生存获益。本例报道强调了CTIT防治在卵巢癌全程管理中的重要地位。
临床资料
一般资料
患者为女性，年龄68岁，于2022年11月13日因“左下腹间断疼痛并伴有腹胀1个月，腹水20天”就诊于我院。患者在一个月前开始出现左下腹间断性隐痛，并伴有腹胀，自行服用“左氧氟沙星胶囊”后自觉症状有所缓解。20天前，患者出现腹胀加剧，腹部逐渐膨隆，并伴有胸闷和憋气症状。为了进一步接受诊疗，患者来我院就诊。患者既往无血液病史，家族中亦无类似疾病，并无家族遗传性疾病。患者婚育史如下：13岁开始月经，周期为28—30天，每次持续3—5天，经量适中，经色暗红。51岁时自然绝经，绝经后无异常出血。患者25岁结婚，孕2产2，两个女儿及配偶均健康，无流产史。
检查
2022年11月14日实验室检测结果：肿瘤标志物：CA125＞1000 U/mL，HE4 195.6 pmol/L。尿常规、粪便常规+潜血、血沉、肝功能、肾功能、凝血常规、心肌标志物+BNP、血常规+CRP等均无异常。γ-干扰素释放实验（+），结核菌素试验PPD（－）。
2022年11月14日盆腔磁共振检查：右侧附件区囊实性病灶，腹腔系膜、网膜及腹膜增厚，大量腹水。
图1. 盆腔磁共振检查
2022年11月17日腹腔穿刺引流术腹水病理检测结果：找到腺癌细胞。
2022年11月21日电子胃镜检查：贲门口炎，慢性萎缩性胃炎C1伴胃窦糜烂。
图2. 电子胃镜检查
2022年11月21日电子结肠镜检查：乙状结肠多发息肉，内痔。
图3. 电子结肠镜检查
诊断与鉴别诊断
诊断：原发性卵巢癌（高级别乳头状浆液性癌；ⅢC期，T3N2M0）。
诊断依据：结合患者症状体征及影像学、病理学检查明确诊断。
鉴别诊断：本病例需与盆腔结核，卵巢囊腺瘤，卵巢囊肿，卵巢畸胎瘤，卵巢交界性肿瘤鉴别。
治疗
患者于2022年12月14日行腹腔镜探查术，术中冰冻病理提示：上皮源性肿瘤，考虑卵巢高级别浆液性癌。转开腹并行卵巢癌初始肿瘤细胞减灭术（PDS），减瘤满意度R0。术后病理：原发性卵巢癌（高级别乳头状浆液性癌；ⅢC期，T3N2M0）；基因检测：同源重组缺陷（HRD）阳性。患者于2023年1月16日行第1周期紫杉醇+卡铂（TC）方案化疗，后续于第2-6周期进行了TC联合贝伐珠单抗方案治疗。第3周期治疗后，患者出现3级CTIT（ancer treatment‑induced thrombocytopenia, 肿瘤治疗所致血小板减少症），予以为期8天的重组人血小板生成素（Recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治疗，效果尚可，血象恢复。从第4周期治疗后，患者接受了海曲泊帕的二级预防，其间未出现血小板减少症使得第5个周期化疗得以顺利进行。第5个周期化疗后20天，患者出现了4级CTIT，给予患者海曲泊帕与rhTPO的联合方案升高血小板，疗效显著，确保了第6个周期化疗的按期完成。随后，患者自2023年7月起接受一线维持治疗，具体方案为：每日两次口服奥拉帕利 300mg，联合贝伐珠单抗0.8g静脉注射，每3周为1个周期，治疗同时给予患者海曲泊帕二级预防，共计完成16个周期。
治疗结果、随访及转归
患者在接受治疗后达到完全缓解（CR）状态，在维持治疗阶段，患者血象保持稳定，未再出现CTIT。后续定期在我院进行随访复查。目前患者一般状况良好，无复发及远处转移迹象。
讨论
卵巢癌在妇科恶性肿瘤中具有最高的死亡率，且预后状况最为恶劣[1]。手术治疗和基于铂类或紫杉醇的化疗是卵巢癌的标准治疗，后续应用靶向或免疫治疗药物进行维持治疗也已取得诸多进展，此外，最大限度减瘤手术和腹腔内化疗的联合应用，可以最大限度地达到无瘤状态[4]。但是在临床治疗过程中，系统性化疗可能导致骨髓抑制的风险，进而影响化疗的剂量调整或治疗延误，从而降低治疗效果。对于卵巢恶性肿瘤的治疗，CTIT的预防和治疗尤为关键。重组人血小板生成素与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用，可有效升高血小板水平。此外，海曲泊帕作为一种血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），在治疗恶性肿瘤化疗引起的血小板减少时表现出明确疗效，且毒副作用小[5]。研究发现，海曲泊帕与rhTPO联合应用在处理CTIT方面具有显著优势，可有效提升患者体内血小板水平，同时不增加不良反应的风险[6]。
本例68岁的卵巢癌老年患者初诊时已为ⅢC期，T3N2M0，经评估可直接行PDS，减瘤满意、达到R0切除。根据美国国立综合癌症（NCCN）卵巢癌指南[7]，术后予TC化疗1周期+TC联合贝伐珠单抗治疗5周期。患者在第3个周期治疗后首次出现了3级CTIT，给予rhTPO治疗8天后血小板恢复正常范围。rhTPO虽可有效增加PLT数量，但起效时间较长，且长时间使用后会引起自身抗体，影响临床疗效。为了保障治疗能够如期进行，在第4个周期治疗后，给予患者海曲泊帕二级预防。在第5个周期化疗后20天，患者再次出现了4级CTIT。研究发现，多疗程化疗会增加药物累积毒性，增加骨髓抑制风险。对于在上一周期结束后出现血小板减少的患者，随着毒性的累积，后续治疗周期可能再次出现血小板减少，而本例患者年龄较大，加之化疗药物毒性累积，因此出现了血小板的进一步减少。根据2023版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》[8]，3~4级的CTIT应考虑停药，但是考虑患者可以从抗肿瘤治疗中获益，因此，我们给予患者海曲泊帕联合rhTPO的升高血小板治疗方案，同时严密观察患者血小板水平，最终升高血小板疗效满意。及时处理CTIT确保了第6周期化疗按期完成。6周期结束后，患者疗效评价为CR。鉴于BRCA及HRD基因检测结果，患者在化疗结束后进入奥拉帕利+贝伐珠单抗的靶向维持治疗阶段，化疗药物容易导致CTIT，考虑到药物毒性累积及靶向药物亦容易导致CTIT的发生，避免导致出血、药物剂量强度降低及治疗时间延迟的发生，此期间患者接受海曲泊帕进行二级预防。
复盘本病例整个诊治经过，严重CTIT的风险因素值得关注，包括联合应用具有较高严重CTIT风险的抗肿瘤药物、患者年龄、化疗周期等；同时，针对严重CTIT高风险患者，为确保患者最大程度获益，制定CTIT防治策略时需注意以下几点：包括优选药物可“事半功倍”，有机联合可协同增效，及时启动二级预防有利于控制整体“局势”。海曲泊帕是恒瑞医药自主研发的化药1类新药，经过改构升级后，具有更佳的活性和安全性，在本病例中，海曲泊帕在单药二级预防和联合治疗中均展现了优异效果，为患者足剂量、足疗程、按时完成化疗并顺利进入维持治疗提供了有力支持，增加了患者生存获益的机会。
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