病史摘要：患者郭xx，男，60岁，2021年1月因“进食不畅4月，进行性加重1月余”就诊于我院。就诊时患者可进流食，无饮水呛咳、声音嘶哑、咳嗽、咳痰、呼吸困难。既往史及个人史、家族史均无特殊。
症状体征：KPS：90分，身高：164cm体重：70Kg；全身浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心脏查体无特殊，腹部查体无特殊，双下肢无水肿。
诊断方法：彩超、上消化道造影、超声内镜及病理学诊断。诊断结果，食管鳞状细胞癌。
治疗方法：术前新辅助放化疗，手术治疗，术后辅助化疗。
临床转归：术后病理 ：肿瘤区细胞大部分坏死(>95%)，仅见少许残存的癌组织，侵出外膜，上、下切端均(-)，左下肺静脉旁(+)，区域淋巴结未见癌转移。2、3级骨髓抑制，采用海曲泊帕进行升血小板处理。
适合阅读人群：食管肿瘤外科；放疗科；肿瘤内科
关键词：新辅助放化疗；食管癌根治术；血小板减少；辅助免疫治疗
引言
局部晚期可切除（或潜在可切除）食管癌单纯手术治疗5年生产率仅20-40%，术后大部分患者局部区域复发或远处转移。尤其食管鳞癌，术后辅助放化疗的价值至今仍不明确。新辅助放化疗可减少术中肿瘤播散，降期提高R0切除率，从上个世纪九十年代至今一直有学者致力于新辅助治疗的研究。直到2012年CROSS研究结果公布，新辅助放化疗的价值才逐步得到认可，但真实世界因考虑到放疗可能增加手术难度、副反应大等因素，临床应用并不广泛。随着免疫时代的到来，新辅助治疗的研究更是百花齐放，本病例将新辅助放疗联合化疗、免疫等治疗模式在局部晚期食管癌中的应用提供了思路。
临床资料
一般资料
患者，郭xx, 男，60岁。2021年1月因“进食不畅4月，进行性加重1月余”就诊于我院。就诊时患者可进流食，无饮水呛咳、声音嘶哑、咳嗽、咳痰、呼吸困难。全身浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心脏查体无特殊，腹部查体无特殊，双下肢无水肿。上消化道造影：食管中下段管腔狭窄，壁僵硬，粘膜紊乱，伴充盈缺损，范围约13.5cm。胸腹盆CT: 食管中下段管壁不均匀异常增厚，管腔狭窄，胸中段为著，增强扫描呈明显不均匀强化，外膜不光滑，周围脂肪间隙不清。超声内镜及病理：食管癌，鳞状细胞癌，中分化。B超：左下颈气管旁可见一0.9×1.1cm低回声淋巴结影，界清，不规则，形态饱满，内部回声不均匀，考虑转移。根据(AJCC 8th)指南，患者为：T3N2M0，III期。考虑进行术前新辅助放化疗，手术治疗，术后辅助化疗。
既往史：无特殊。
家族史：无特殊。
检查
检查结果：
CT：食管中下段管壁不均匀异常增厚，管腔狭窄，胸中段为著，增强扫描呈明显不均匀强化，外膜不光滑，周围脂肪间隙不清；纵膈内多发淋巴结，最大短径约1.2cm（见图1）。B超：左下颈气管旁可见一0.9×1.1cm低回声淋巴结影，界清，不规则，形态饱满，内部回声不均匀，可疑转移（见图2）。上消化道造影：食管中下段管腔狭窄，壁僵硬，粘膜紊乱，伴充盈缺损，范围约13.5cm。超声内镜：32cm开始至食管末端近贲门处，浸润型肿物，表面覆较大坏死物质，上部环1/2周，下部呈环周型，考虑T3期。病理：鳞状细胞癌，中分化（见图3）。
诊断与鉴别诊断
鉴别诊断：食管癌，鳞状细胞癌，中分化。
已有病理，诊断明确，不需鉴别。
治疗
自2012年CROSS研究首次报道后，奠定了局部晚期可切除食管癌术前同步放化疗全球标准治疗的地位。CROSS10年生存结果显示，相较单纯手术组，术前放化疗组生存优势始终明显，绝对生存获益提高13%（10年OS率：放化疗组 vs 单纯手术组：38% vs 25%），死亡风险降低40%。从复发转移模式上看，放化疗可以显著降低局部复发率（21% vs 40%）。根据NCCN指南，术前同步放化疗作为最优治疗推荐。因此患者于2021年1月20日入院行同步放化疗，2021年1月21⽇开始放疗，放疗过程中同步第⼀周期顺铂周方案化疗⽅案。放疗靶区：GTV为原发肿瘤，CTV包括2、4、7 、8区及淋巴结上下2cm，PGTV为GTV外扩5mm；PTV为CTV外扩5mm，处⽅剂量:PGTV 5000cGy/25F，PTV：45cGy/25F。
治疗中患者缓解情况如下：胸腹盆CT（疗中）：食管胸中下段管壁增厚较前减轻，纵膈内及肝胃韧带区部分淋巴结较前缩小，另纵膈内部分淋巴结较前稍增大，余无著变。上消化道造影（疗中） ：食管中下段病变较前好转，局部不除外瘘趋势，范围12cm。内镜（疗中） ：原食管肿物大部分坏死脱落，残留一凹陷型病变，较前好转。病理（疗中）：鳞状细胞癌伴细胞退行性变。放疗期间发生不同程度食管炎及骨髓抑制并进行对应处理。1、2级食管炎：进食无刺激的流质饮食，口服消化道黏膜保护剂，口服稀释后的利多卡因。2、3级骨髓抑制：期间血小板最低值为33×109/L，暂停放疗，采用海曲泊帕进行升血小板处理，升板处理后血小板恢复至最高489×109/L，保证完成后续放疗（见表1）。
放疗结束后复查疗效评价PR，排除手术禁忌后行食管癌根治术。手术名称：食管胸下段癌切除+胸腹两野淋巴结清扫+食管胃左颈吻合+空肠造瘘术。患者术后病理示肿瘤区细胞大部分坏死（>95%），仅见少许残存的癌组织，侵出外膜，上、下切端均（-），左下肺静脉旁（+）可能提示有微小残留疾病，区域淋巴结未见癌转移，行术后辅助卡瑞利珠单抗免疫治疗。
表1. 治疗期间血小板变化趋势图
治疗结果、随访及转归
术后辅助卡瑞利珠单抗免疫治疗满1年后停药，患者定期随访病情稳定，治疗过程中出现1级RCCEP，未见其他irAE。
讨论
食管癌具有高频率的非同义突变、放射敏感性等生物学特性，对于具有淋巴结转移的局部晚期食管癌患者，CSCO食管癌诊疗指南指出，新辅助同步放化疗后手术切除是这部分食管癌的标准治疗。然而，治疗相关不良反应尤其血小板减少症会显著影响同步放化疗的有序开展并最终影响疗效。同步放化疗不仅会增加骨髓抑制的毒性反应并可能出现肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT），这些都会造成血小板的急剧下降，使血小板最低值出现的时间提前、最低值更低、血小板减少的持续时间增加等，导致出血倾向，甚至出现死亡。
对于CTIT，指南推荐的治疗方式包括传统的血小板输注、TPO类药物、白介素-11，以及TPO-RA类药物，如海曲泊帕等。临床上输注血小板是治疗严重血小板减少症的首选方法，但基于目前医疗环境，血小板的获取、价格、以及自身免疫反应、导致感染等都是需要考量的因素。白介素-11虽然有化疗所致血小板减少症（CIT）适应证，但是其治疗效果有限，加之放疗主要影响的造血干细胞，而白介素-11作用阶段主要在巨核细胞的成熟阶段，以及其明显的副作用，老年以及合并心脑血管疾病的患者需要慎重选择。rhTPO同样作为指南一线推荐的CIT治疗药物，在治疗同步放化疗导致的血小板减少有充足的临床研究佐证，疗效和安全性俱佳，但同时，其高昂的价格在实际临床中尤其二级预防策略中受到阻碍，加上其剂型限制，在疫情大环境下，住院周转快且注射不便。2022年4月发布《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》首次将TPO-RA类药物作为二级推荐，为临床医生和患者提供更多的选择和机会，虽然TPO-RA类药物暂且没有获得CIT的适应证，但已有的临床使用经验和数据足以证明其安全有效。传统的升板手段存在一定的局限性，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的诞生为解决CTIT提供了新的解决手段。
本例患者在同步放化疗出现骨髓抑制，口服海曲泊帕后血小板计数得以快速恢复并有效维持了正常诊疗计划，为后续顺利手术奠定了基础。这提示我们应个性化评估患者持续血小板减少的原因，结合国外指南予以对因治疗，并且要充分考虑患者后续的诊疗方案，采取最佳的治疗策略。本病例充分地展示了辩证的诊疗思路，不断优化诊疗措施，合理应用诊疗药物，不同阶段均获得了良好的疗效，最终在TPO-RA药物的支持下保证了治疗的有序进行。本病例在治疗血小板减少的过程充分体现了TPO-RA药物在治疗和预防同步放化疗导致的CTIT的疗效、安全性和经济性。
利益冲突声明：所有作者均声明本研究不存在利益冲突。
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