病史摘要：患者，女，47岁。因“左乳癌术后7年余肺转移”入院。
症状体征：左胸前呈左乳癌改良根治术后改变，横行手术切痕长约15cm，愈合良好，未触及肿块；右乳房外形如常，表皮及乳头未见异常，右乳内未触及明显肿块。双侧腋下及锁骨上未触及肿大淋巴结。
诊断方法：2022年5月10日复查胸部CT检查结果示：左肺尖肿瘤性病变（大小约2.2cm×2.0cm）。2022年5月20日行“CT引导下左上肺肿瘤穿刺活检术”，术后病检结果提示：（左肺尖穿刺活检组织）腺癌，免疫组化：ER(3+，90%)，PR(2+，20%)，Her-2(3+)，Ki-67（Li：30%），CK7(+)，GATA-3(+)，TRPS1(+)，SOX10(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，CK20(-)，Villin(-)，PAX8(-)，CMET(-)，ALK（D5F3）(-)。结合病[1] [H2] 史及免疫组化符合肺转移性乳腺癌。
治疗方法：患者为Luminal B（HER2 阳性）型乳腺癌，建议患者行解救化疗+靶向治疗，患者强烈拒绝化疗。查阅相关文献及指南后，建议患者行来曲唑片、吡咯替尼片联合达尔西利片解救治疗。2022年6月10日在妇瘤科行“单孔腹腔镜下双附件切除”。2022年6月20日开始解救治疗，具体方案：1. 达尔西利（口服，每天1次，每次150mg，空腹服用，吃21天停7天）；2. 吡咯替尼（口服，每天1次，每次320mg）；3. 来曲唑片（口服，每天1次，每次2.5mg）。
临床转归：治疗期间每8周行肺部靶病灶CT检查评估疗效，2022年8月19日行第一次疗效评估，胸部CT检查结果提示左肺上叶尖后段转移瘤较前明显缩小（大小约1.6cm×1.3cm），疗效评估PR，建议患者继续当前方案治疗。随后多次复查均提示疾病控制稳定，肿瘤大小维持在1.6cm×1.3cm。治疗期间每4周行实验室检查，监测药物毒副作用，期间曾间断出现Ⅱ-Ⅲ度骨髓抑制（白细胞最低时 1.3×109/L），行长效升白针艾多（硫培非格司亭）6mg皮下注射一次后好转。
适合人群：乳腺科，肿瘤科
关键词：乳腺癌；肺转移；内分泌治疗；靶向治疗 ；硫培非格司亭
前言
乳腺癌已成为女性中最常见的恶性肿瘤类型，占所有女性恶性肿瘤发病率的大约25%。在早期阶段，乳腺癌有很好的治愈前景，然而，一旦发展到转移性乳腺癌（MBC），患者的平均总生存期通常仅为2到3年。研究揭示，乳腺癌在分子层面上展现出显著的异质性，导致不同的分子亚型在治疗反应和生存率方面存在着明显的差异。因此，乳腺癌的分型在选择治疗方案和预测疗效方面扮演着关键角色。目前，乳腺癌根据分子特征被分为四个主要亚型：Luminal A型、Luminal B型（包括HER2阳性和阴性亚型）、HER2型和三阴性乳腺癌。特别地，Luminal B型乳腺癌分为HER2阳性和阴性两种，研究表明，对于Luminal B（HER2阳性）型MBC患者，采用内分泌联合抗HER2的靶向治疗策略是一种有效的治疗方法。
临床资料
一般资料
患者，女性，47岁，已有两次怀孕和一次生产的历史。2014年9月28日，因在左侧乳房发现肿块持续6天，来到我院接受了左侧乳腺癌改良根治手术。手术后的病理检查显示：左侧乳房存在Ⅱ级浸润性导管癌，部分呈微乳头状癌变，检出脉管侵犯。乳房的乳头部位、基底以及各个方向的切缘及皮肤均未见癌细胞。左腋下淋巴结中26个中有8个发现癌细胞转移。免疫组化结果显示：雌激素受体（ER）表达强度为3+，占比90%，孕激素受体（PR）表达为+，占比20%，Her-2表达强度为3+，Ki-67标记指数为60%，E-cadherin和P-120均为膜性阳性表达。手术后，患者接受了包含吡柔比星和环磷酰胺的AC方案以及多西他赛和曲妥珠单抗的TH方案共8个疗程的辅助化疗。化疗结束后进行了共25次的放疗（覆盖左胸壁和左侧锁骨上区），同时接受了一年的曲妥珠单抗靶向治疗。化疗完成后，尽管建议进行卵巢去势治疗，患者拒绝了这一建议，而是选择了口服托瑞米芬进行内分泌治疗，并持续进行定期复查。2022年5月10日复查胸部CT检查结果示：左肺尖肿瘤性病变（大小约2.2cm×2.0cm）。患者自发病以来饮食、睡眠尚可，大小便支持，体力体重无明显改变。患者既往高血压、糖尿病等病史，无吸烟、饮酒史。
检查
胸部CT检查结果示：“左乳癌”术后改变；左上肺不规则结节，鉴别于肺癌或转移瘤。
图1.胸部CT检查
余腹盆腔CT、颅脑MRI及骨扫描检查均未见明显肿瘤复发、转移征象。
2022年5月20日行“CT引导下左上肺肿瘤穿刺活检术”，术后病检结果示：（左肺尖穿刺活检组织）腺癌；免疫组化：ER(3+，90%)，PR(2+，20%)，Her-2(3+)，Ki-67（Li：30%），CK7(+)，GATA-3(+)，TRPS1(+)，SOX10(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，CK20(-)，Villin(-)，PAX8(-)，CMET(-)，ALK（D5F3）(-)。结合病史及免疫组化符合肺转移性乳腺癌。
诊断与鉴别诊断
诊断：肺癌伴左侧乳腺转移（ER+，Her-2+，cT2N2M1，IV期）。
诊断依据：根据患者查体、左乳肿块穿刺病理、腋窝淋巴结穿刺病理及影像学检查可明确诊断。
鉴别诊断：已有术后病理及穿刺病理，诊断明确，无需鉴别。
治疗
患者自2014年9月28日接受左侧乳腺癌改良根治手术以来的治疗经过，术后采用AC方案（吡柔比星60mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2）及TH方案（多西他赛100 mg/m2，曲妥珠单抗初始剂量为8mg/kg，之后为6mg/kg）进行了8个疗程的辅助化疗，完成了25次放疗并接受了一年的曲妥珠单抗靶向治疗。随后，患者进行了托瑞米芬的内分泌治疗，以及在病情进展至晚期时采用了一线内分泌治疗加CDK4/6抑制剂和靶向治疗方案。在2022年6月10日，在妇瘤科成功进行了单孔腹腔镜下双附件切除手术。在2022年6月20日，开始实施解救治疗，包括：每天一次口服达尔西利，每次150mg，需空腹使用，连续服用21天后停药7天；每天一次口服吡咯替尼，每次320mg。每天一次口服来曲唑片，每次2.5mg。
治疗结果、随访及转归
在治疗过程中，我们每8周进行一次肺部靶病灶的CT检查以评估疗效。在2022年8月19日进行的首次疗效评估中，胸部CT结果显示左肺上叶尖后段的转移瘤相比之前明显缩小（尺寸约为1.6cm×1.3cm），评估结果为部分反应（PR），因此建议患者继续执行当前的治疗方案。此后的多次复查均显示疾病状态稳定，肿瘤大小保持在1.6cm×1.3cm。
研究表明，在淋巴结阳性的乳腺癌和侵袭性淋巴瘤患者中，相比传统方案，通过骨髓生长因子支持的剂量密集给药方案能有效延长患者的无病生存期和/或总生存期（CSCO证据级别1A）。Meta分析显示，预防性使用G-CSF能显著降低感染率和中性粒细胞减少症的发生风险。通过对17项关于预防性使用G-CSF的随机试验（包括3493名成人实体瘤和淋巴瘤患者）的分析，结果表明将G-CSF作为一级预防措施，可以减少46%的FN发生风险（P<0.001），特别是使用PEG-rhG-CSF作为一级预防时，可以显著降低92.3%的FN发生风险（P<0.001）。此外，将G-CSF作为一级预防还能降低44.8%的感染相关死亡风险（P=0.018）和化疗期间40.1%的早期死亡风险（P=0.002）。Vogel等人的研究表明，接受PEG-rhG-CSF一级预防的患者，其FN发生率从17%降至1%（P<0.001），住院率从14%降至1%（P<0.001），抗感染药物使用率从10%降至2%（P<0.001）。我国也进行了一系列临床试验，比较了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF在预防化疗后中性粒细胞减少症方面的疗效，结果显示，在接受PEG-rhG-CSF和rhG-CSF治疗的周期中，94.3%的患者未出现四度外周血中性粒细胞绝对值减少，且均未发生FN，抗生素使用率分别为7.5%和3.8%（P=0.678）[1]。
在整个治疗期间，我们每4周进行一次实验室检查以监测药物的毒副作用。期间，患者曾出现过II-III度骨髓抑制（白细胞计数最低至1.3×109/L）。在使用长效升白针艾多（硫培非格司亭）6mg进行皮下注射一次后，情况有所好转。
图2.左侧为基线靶病灶大小，右侧为第1次复查靶病灶大小
讨论
乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤，约占所有女性恶性肿瘤发病的四分之一。尽管早期乳腺癌具有较高的治愈率，转移性乳腺癌（MBC）患者的中位总生存期却仅为2到3年[2]。研究指出，乳腺癌在分子水平上表现出显著的异质性，不同分子亚型的治疗效果和生存率差异明显。因此，乳腺癌的分型对于制定治疗方案和预测疗效具有至关重要的作用。根据第12届St Gallen会议专家组的分类，乳腺癌被分为Luminal A型、Luminal B型（包括HER2阳性和阴性亚型）、HER2型和三阴性乳腺癌四种亚型。特别是，对于Luminal B （HER2阳性型）的MBC患者，内分泌联合抗HER2的靶向治疗显示出有效性[3]。
表皮生长因子受体（EGFR）系列，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。HER2作为一个重要的预后因子，不仅影响乳腺癌的复发和生存期，而且在20%-30%的原发性浸润性乳腺癌中观察到HER2基因的扩增或过表达，针对HER2的靶向治疗显著提高了HER2阳性患者的生存期。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期调控中的关键激酶，参与细胞增殖和存活。CDK4/6与cyclin D形成的复合体可以磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），促进细胞从生长期（G1期）进入DNA复制期（S期），进而促进细胞增殖。CDK4/6抑制剂能够阻止细胞周期在G1期，从而抑制肿瘤增殖[4]。
本例中的患者为Luminal B（HER2阳性型）乳腺癌，从初诊到复发转移的时间间隔为7.5年。根据当时的治疗策略，患者接受了化疗加曲妥珠单抗的靶向治疗。值得注意的是，当时患者未绝经，建议行卵巢去势并采用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗，但患者拒绝了。复发转移时，及时进行转移灶的组织活检，明确病理类型，有助于实施精准治疗。由于患者担忧化疗副作用，强烈拒绝了化疗。考虑到患者内脏转移，但具有较长的无进展生存期（PFS）、较小的肿瘤负荷和无内脏危险，最终选择来曲唑片、吡咯替尼片联合达尔西利片进行解救治疗。治疗前，患者接受了卵巢去势手术。另外，长效升白针艾多（硫培非格司亭）的使用，使得出现Ⅱ-Ⅲ度骨髓抑制（白细胞最低时 1.3×109/L）得以缓解，这一措施有助于减少由中性粒细胞减少引起的感染和其他并发症，保障患者的免疫系统功能，提升化疗的安全性与耐受性。
对于肺部病灶长期稳定的情况，可考虑局部治疗（如手术、放疗或射频消融）。关于IV期患者是否从手术切除原发灶中获益的研究显示，肿瘤生物学特性较好的患者，如激素受体阳性、HER2阴性、单发骨转移、年龄小于55岁的患者，可能会从手术治疗中获得显著生存益处。在全身药物治疗取得良好效果时，是否切除IV期患者的原发灶应根据患者的具体情况经过MDT讨论决定，姑息性的局部治疗可以改善患者的症状，降低局部复发风险。
综合来看，来曲唑片、吡咯替尼片联合达尔西利片为晚期Luminal B (HER2阳性型)乳腺癌患者带来了新的治疗选择和希望。同时，长效升白针的支持，确保了治疗的顺利进行。未来，我们期望通过针对乳腺癌的分子分型探索更多治疗方案，满足不同患者的需求，重视骨髓抑制的预防也是提高肿瘤患者化疗效果和生活质量的关键，需要通过预防性用药和综合管理措施来降低其发生率和严重程度，以进一步提高晚期乳腺癌患者的生存率和生活质量。
[1]肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南.中华肿瘤杂志, 2017, 39(11) : 868-868. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.11.011.
[2]中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组.中国乳腺癌内分泌治疗专家共识(2015年版)[J].中国癌症杂志, 2015, 25(09): 755-760.
[3] 张立,王涌,郭宇.内分泌治疗耐药的激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗研究进展[J].肿瘤, 2018, 38(01): 78-83.
[4] Zheng QF, Wang SS. [Treatment strategies for patients with resistant advanced breast cancer to CDK4/6 inhibitors]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2023 Sep 12;103(34):2652-2656.Chinese.doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20230517-00815.PMID: 37675539.
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