病史摘要：患者因持续的咽喉异物感和颈部包块于2023年6月末首次就诊，先前接受的传统治疗（针灸及拔火罐）仅见轻微改善。2023年11月经MRI检查和病理分析确认了右下咽的上皮源性恶性肿瘤，即鳞状细胞癌，并伴有颈部淋巴结转移。
症状体征：患者神志清晰，右颈部触及多个肿大、质硬的淋巴结，最大者约5cm×3cm，活动度差，按压轻微疼痛，表面见有陈旧性针灸针眼，但无红肿或破溃。
诊断方法：病理诊断；MRI；PET/CT。
治疗方法：病情评估，采取诱导化疗和根治性同步放化疗的治疗方案，同时使用硫培非格司亭进行对症治疗以促进白细胞生长，以应对化疗过程中可能出现的骨髓抑制。
临床转归：患者治疗反应为部分缓解（PR）。
适合人群：肿瘤科，耳鼻喉科，放疗科，放射科
关键词：下咽癌；硫培非格司亭；同步放化疗；靶向治疗；免疫治疗
前言
下咽癌在头颈部恶性肿瘤中占比约为0.8%-1.5%，男性患者居多，比例约2-3:1。该病种易在上消化或呼吸道发展第二原发肿瘤。首次诊断时，40%患者病变局限于原发灶，同比例患者出现区域淋巴结转移，10%-20%遭遇远处转移，五年生存率仅约三分之一。对T4b期患者，常规推荐同步放化疗或诱导后根治性放疗，但骨髓抑制常见，影响治疗完成。本例通过硫培非格司亭，确保了治疗的顺利进行和良好疗效。然而，对失去手术机会的晚期患者，诱导化疗阶段选择免疫或靶向联合化疗以提升生存率的最佳方案仍存争议。
临床资料
一般资料
患者，男性，因持续10个月的咽喉异物感和轻度声嘶于2023年6月30日就诊本院。患者描述吞咽时异物感加重，但未伴随进食困难、咽喉疼痛、咳嗽咳痰、咯血、呛咳、呼吸困难、恶心呕吐、心慌胸闷或发热等症状。患者自述在症状初起时曾自行采用中成药对症治疗，但效果不明显。初诊时，患者否认有任何家族病史、手术史或冶游史。2023年11月，门诊MRI检查发现右侧杓会厌襞肿块，提示喉癌可能；双侧颈部多发稍大淋巴结。2023年11月29日行咽部病损切除术（活检），病理结果显示上皮源性恶性肿瘤，考虑为鳞状细胞癌。免疫组化指标CK5/6、CK(P)、P63、P40阳性，P16阴性，EGFR阳性，PD-L1 CPS < 1。鉴于患者分期为T4b，缺乏手术治疗机会。治疗建议包括根治手术及颈部淋巴结清扫，但患者及家属拒绝。2023年3月患者发现右颈部包块，并在外诊所接受针灸和拔火罐治疗，病情暂时有所缓解。然而，包块后来明显增大，伴随咳嗽、咳痰等症状。进一步MRI检查显示病灶增大并侵犯至右侧颌下腺、喉部、食管上端，存在颈部淋巴结转移。治疗过程中，患者首先接受免疫联合化疗，使用特瑞普利单抗、顺铂和多西他赛，取得一定疗效。然而，治疗中遇到Ⅳ度骨髓抑制并发症，经过硫培非格司亭预防治疗后，患者体征稳定。随后，患者根据病情进展，接受靶向联合化疗治疗，整体治疗顺利，颈部淋巴结显著缩小。
检查
病理诊断：（右下咽）上皮源性恶性肿瘤，考虑鳞状细胞癌。免疫组化结果：CK5/6(+), CK (P)(+), P63(+), P40(+), P16(-), EGFR(+)。PD-L1，CPS < 1。
颈部磁共振：右侧杓会厌襞肿块较前增大并侵犯右侧颌下腺、喉部、食管上端，颈部淋巴结转移。详见图1。
纤维喉镜：右侧梨状窝可见突起表面欠光滑新生物。
PET/CT：右侧杓会厌襞及下咽侧、后壁不均匀增厚代谢异常增高，右侧颈部（Ⅱ区）肿大淋巴结代谢异常增高。上述考虑恶性肿瘤（下咽癌并淋巴结转移？）可能性大。全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变及转移征象。
图1.颈部磁共振结果
图A可见右侧杓会厌皱襞包块及右侧2区转移淋巴结；图B可见甲状软骨板受侵，淋巴结边缘不光整，且颈内静脉完全被包裹，与胸锁乳突肌分界不清，考虑为淋巴结包膜外受侵，故N分期为3b；图C可见病灶主要位于环后，咽后及双侧梨状窝；图D可见病变向下侵及食管入口；图E可见颈5-6椎体前缘脂肪间隙消失，考虑椎前筋膜受侵，分期为T4b。
诊断与鉴别诊断
诊断：右下咽鳞状细胞癌。
诊断依据：病理诊断；MRI；PET/CT
临床症状：咽喉异物感；
专科体检：右侧杓会厌襞可见突起新生物，声门未窥及。右颈部可扪及多发肿大质硬淋巴结，最大淋巴结约5cm×3cm，淋巴结活动度差，与周围组织界限不清，轻度按压痛；
磁共振（MRI）：右侧杓会厌襞及下咽侧、后壁可见占位性病变，并侵犯右侧颌下腺、喉部、食管上端；
PET/CT：提示右侧杓会厌襞及下咽侧、后壁不均匀增厚代谢异常增高，右侧颈部（Ⅱ区）肿大淋巴结代谢异常增高；
病理诊断：（右下咽）上皮源性恶性肿瘤，考虑鳞状细胞癌。
鉴别诊断：本病例需与喉癌鉴别。当患者患有声嘶症状时，可通过磁共振影像及纤维喉镜观察有关喉部结构的详细图像，帮助医生确定是否存在肿瘤以及肿瘤的具体位置和范围，从而在喉癌与右下咽鳞状细胞癌之间做出准确的区分。
治疗
针对患者晚期分期、无手术选项以及存在远处转移风险（N3b）的状况，及其接受过的颈部转移淋巴结针灸治疗，我们首选采用免疫联合TP方案（特瑞普利单抗注射液 240mg d1, 顺铂60mg d1, 70mg d2, 多西他赛注射液130mg d1）作为治疗策略。2023年7月2日开始的第一周期免疫联合化疗后，患者的颈部肿块略有缩小，呛咳和咽部异物感有所缓解，但随后出现发热。复查血液分析显示白细胞计数为0.74×109/L，中性粒细胞计数为0.05×109/L，指示粒细胞缺乏。在接受了抗感染和升白细胞治疗后，患者体温恢复正常，白细胞计数恢复至正常范围。
7月27日，患者进行了第二周期的免疫联合化疗，随后采用硫培非格司亭预防粒细胞减少，保持病情稳定。磁共振检查显示下咽部病灶部分响应（PR），但铂类药物对右颈部淋巴结的效果不明显，考虑药物不敏感，详见图2。考虑到患者的PD-L1表达低（CPS<1）和EGFR阳性，我们决定在第三和第四周期中转向靶向治疗，并在8月25日和9月18日分别进行了两周期的靶向联合化疗（尼妥珠单抗注射液200mg d1，顺铂60mg d1, d2, 多西他赛120mg d1），期间持续使用硫培非格司亭以预防粒细胞减少，显著缩小了下咽原发病灶及颈部淋巴结。
根据2021版《中国头颈部肿瘤放射治疗指南》建议，患者随后进入了根治性同步放化疗联合靶向治疗阶段。从10月25日至12月7日，患者接受了包括PGTVp 6784cGy/32F，PLYM-R 6624cGy/32F，Plym-L 6624cGy/32F，PCTV60 5984cGy/32F和PCTV50 5120cGy/32F在内的放疗剂量。放疗过程中，患者同时完成了两周期的同步化疗，使用顺铂60mg和尼妥珠单抗200mg的方案，共进行6个周期。此过程中，患者仅出现了轻度的骨髓抑制，整个治疗过程平稳进行，彰显了个性化治疗方案在增强治疗效果及提升患者生活质量方面的重要作用。
图2.
图A-D为2023年6月磁共振，图A-1至D-1为2023年8月免疫联合化疗后复查相对应A-D层面的原发灶及淋巴结变化，可见原发灶明显缩小，但右颈淋巴结变化不明显。
治疗结果、随访及转归
在改用靶向联合诱导化疗两个周期后，复查磁共振显示：下咽区域的病灶及右侧颈部淋巴结显著减小，详见图3。由于首次诱导化疗引起了Ⅳ度骨髓抑制，因此在随后的2至4个化疗周期中，采用硫培非格司亭进行预防性治疗，帮助患者顺利完成了完整的化疗疗程，并取得了良好的治疗效果。随后，患者接受了6个周期的根治性同步放化疗联合靶向治疗。2024年1月的磁共振复查中，局部病灶进一步缩小，展示了治疗的持续进展和成效。详见图4。
图3.
图A-D为2023年8月磁共振，图A-1至D-1为2023年9月靶向联合化疗后复查相对应A-D层面的原发灶及淋巴结变化，可见原发灶及淋巴结均明显缩小，病灶基本消退。
图4.
图A-D为2023年9月磁共振，图A-1至D-1为2024年1月根治性同步放化疗联合靶向后复查相对应A-D层面的原发灶及淋巴结变化，图C-1较图C可见甲状软骨，环状软骨及声带结构更清晰，右侧梨状窝仍可见病灶。
讨论
在本病例中，患者被临床分期为T4bN3bM0的下咽鳞状细胞癌，因其晚期情况及无手术治疗可能，结合远处转移的高危因素，采用放疗联合顺铂做为首选的治疗模式[1-3]。鉴于患者下咽部病变导致的气道显著狭窄，以及早期接受颈部包块针灸治疗可能增加远处转移风险，诱导化疗不仅旨在缩小肿瘤以提高放疗的局部敏感性，也在于消灭可能进入血循环的肿瘤细胞，从而降低远处转移的概率。
根据2023年ASCO口头报告，帕博利珠单抗联合TP方案（紫杉醇和顺铂）治疗后的保喉率达到91.7%，复发率降至8.3%，总生存率（OS率）高达95.8%，并且展现出良好的安全性[4]。因此，推荐患者接受免疫联合化疗，由于经济因素，选择国产免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗。初步的两周期免疫联合化疗后，尽管颈部淋巴结缩小不明显，但结合免疫组化结果PD-L1（+），CPS<1的情况，转用尼妥珠单抗在诱导化疗及同步放化疗中展现出较平[5]。
硫培非格司亭的应用在患者的治疗过程中扮演了至关重要的角色。在免疫联合化疗期间，患者出现了Ⅳ度骨髓抑制，并伴有粒细胞缺乏导致的发热。通过使用硫培非格司亭治疗及预防粒细胞减少，患者能够继续接受后续的诱导化疗及同步放化疗，整个治疗过程中仅出现了轻度的骨髓抑制，保证了治疗的顺利进行，为患者顺利完成治疗提供了坚实的保障。此患者治疗期间采用长效G-CSF的治疗和预防所获得的结局，也提示我们临床中要重视因化疗和其他治疗手段所造成的骨髓抑制，以最大化的保证患者获益。正确评估化疗导致中性粒细胞减少的发生风险，早期识别并进行合理的预防和治疗，对提高抗肿瘤治疗整体疗效、降低死亡风险等具有重要意义。
综上，本病例强调了在选择免疫联合化疗还是靶向联合化疗治疗方案时，根据患者PD-L1 CPS评分及EGFR表达情况进行个性化治疗的重要性。同时，硫培非格司亭在管理化疗相关的骨髓抑制中的关键作用，为局部晚期头颈鳞状细胞癌患者提供了一种有效的治疗保障。尽管这是一个个案研究，但其结果为临床医师在面对类似挑战时提供了重要的循证医学依据，鼓励在临床实践中积累更多经验，以优化治疗决策。
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