全国卫生产业管理协会骨科分会委员
长期从事骨科临床、科研及科普工作，主要研究方向：骨肿瘤基础研究与临床转化
以第一作者发表中英文论文10余篇，累计影响因子50分
获得国家发明专利1项，参编专著4部
主持国家自然科学基金青年项目、上海市启明星项目（扬帆专项），入选上海市第一人民医院特色青年菁英人才计划
荣获上海市科学技术普及奖二等奖、上海医学科技奖三等奖、上海市青年医学科普能力大赛三等奖、中宣部新时代健康科普作品奖等
2023年发表在Lancet Oncology上的LEAP-002研究数据表明，虽然“可乐组合“一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显示出获益趋势，但均未达到单侧p=0.019和p=0.002的优效性临界值。本次ASCO公布的5年随访数据显示，可乐组合联合方案下，5年OS率19.7%高于仑伐替尼组的10.7%，虽未达到统计学显著性，但近20%的长期生存率具有极大的临床意义，提示我们可以通过生物标志物筛选可能从可乐组合联合治疗中获益的患者，提升长期生存率。
ASCO 解读文献
LEAP-002长期随访：仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼联合安慰剂治疗晚期肝细胞癌
研究背景
LEAP-002是一项随机双盲III期研究（NCT03713593），旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼联合安慰剂作为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性，该研究在中期和最终分析时OS和PFS均未达到主要终点。中位随访43.6个月时，OS、PFS和客观缓解率（ORR）分析结果与前期数据保持一致（OS：HR=0.84 [95% CI, 0.71-0.98]；PFS：HR=0.81 [95% CI, 0.69-0.95]；ORR：26.3% vs 17.5%），未观察到新的安全性信号。本次大会上报告了进一步随访15个月的临床数据。
研究方法
符合条件的晚期HCC患者按1:1随机分配接受：
· 仑伐替尼（体重<60 kg：8 mg/日；≥60 kg：12 mg/日）联合 帕博利珠单抗（200 mg静脉注射，每3周一次），或
· 仑伐替尼 联合 安慰剂。
双重主要终点为OS和PFS（基于RECIST v1.1标准经独立盲法中心评估[BICR]）。次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）及安全性。数据库截止日期为2024年9月24日。
研究结果
794例患者随机分组（仑伐替尼+帕博利珠单抗组n=395；仑伐替尼+安慰剂组n=399）。中位随访59.2（52.9-68.3）个月。
· OS HR为0.80（95% CI, 0.69-0.94；仑伐替尼+帕博利珠单抗组中位OS 21.1个月 vs 仑伐替尼+安慰剂组19.0个月）。
· 60个月OS率：仑伐替尼+帕博利珠单抗组 19.7% vs 仑伐替尼+安慰剂组 10.7%。
· 3-5级治疗相关不良事件（AE）发生率：实验组62.8% vs 对照组58.0%。自最终分析（2022年6月21日截止）后未新增治疗相关AE致死事件。
· 后续治疗：实验组47.3% vs 对照组56.1%接受后续全身治疗（TKI/VEGF抑制剂：38.5% vs 42.6%；免疫治疗：17.2% vs 26.8%；化疗：5.3% vs 4.0%）；21.5% vs 25.6%接受肝脏局部治疗（局部区域治疗：20.0% vs 23.8%；手术：2.8% vs 2.8%）。
研究结论
LEAP-002研究未达到主要终点，但5年长期随访显示：接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者在数据截止时的存活人数接近对照组的两倍，且未观察到新的安全性信号。
解读
肝癌在全球范围内发病率较高，是仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌之后的第六大癌种，据GLOBOCAN数据统计，2022年全球肝癌新发患者高达86.5万人，其中我国新发肝癌人数占比达到40%以上。由于肝癌起病隐匿，一半左右的患者在首次诊断时已是中晚期，因此预后较差，在治疗方面存在着巨大的未满足需求。
但值得一提的是近年来，随着靶向和免疫治疗药物的崛起和普及，两者联用方案显著延长了HCC患者的生存期，将HCC治疗推入了精准化阶段，其中尤以帕博利珠单抗和仑伐替尼的“可乐组合“最为受到瞩目。
仑伐替尼和帕博利珠单抗基于REFLECT研究和KEYNOTE-224研究的数据被分别纳入一线和二线HCC的治疗指南，LEAP-002研究强强联合，旨在评估联用方案对比仑伐替尼在晚期HCC一线治疗中的疗效，为晚期HCC患者提供新的治疗选择。
虽然在数据方面，LEAP-002并未达到OS和PFS双主要终点，但作为全球首个以仑伐替尼（而非索拉非尼）为对照的Ⅲ期研究，其５年长期随访中的联用组中位OS达21.1个月，60个月生存率19.7%，显著优于对照组的19.0个月和10.7%，未达到主要终点可能是由于以下两方面因素：
• 对照组超预期表现：仑伐替尼单药ｍOS达19个月，远超REFLECT研究的13.6个月，可能因排除了门静脉主干侵犯（Vp4）患者、后续治疗进步及双盲设计延长了用药时间
• 统计设计严格：双终点需P<0.0185，实际P值未达标
另外，LEAP-002研究也在以下三个方面有着非常积极的意义：
亚洲人群数据：突破与临床价值
2023年JSMO公布的亚洲亚组分析（*n*=324）揭示关键趋势：
· OS突破26个月：联合组mOS 26.3个月 vs 单药组22.4个月（HR=0.727），死亡风险降低27.3%。
· PFS与ORR优势扩大：mPFS 8.3 vs 6.5个月（HR=0.71），ORR 28.1% vs 18.9%
· 核心驱动因素：
HBV高感染率（77.8% vs 全人群48.5%），乙肝相关HCC对免疫联合治疗响应更佳
年轻化与局部治疗基础：亚洲患者<65岁占比58%，70%曾接受局部治疗（全人群50%）
对HCC一线治疗格局的影响
一方面，LEAP-002中仑伐替尼单药OS 19个月确立其作为高效单药治疗方案的地位，尤其适用于老年、低肿瘤负荷（如CNLC IIa期）患者。
另一方面，“可乐组合“在亚洲和乙肝相关HCC中生存获益显著，成为该人群联合方案差异化选择的策略之一，而非酒精性脂肪肝相关HCC免疫治疗疗效有限，需进一步探索新策略。
另外，与现有的方案相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）在IMbrave150中国亚组mOS 24个月，但经济可及性较低；卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（双艾组合）在SHR-1210-III-310研究中mOS 22.1个月，但≥3级TRAE高达80.9%。
晚期HCC未来方向：从人群细分到联合优化
1. 生物标志物驱动精准治疗
LEAP-002亚组分析显示，HBV感染、AFP>400 ng/mL、大血管侵犯患者更可能从“可乐”方案中获益，未来需要建立更多的预测模型进行验证。
2. 局部-系统治疗整合提高疗效
中期HCC转化治疗中，HAIC/TACE联合“可乐”方案（如LAUNCH研究）可提升ORR至45.9%，为后续手术创造机会。
3. 探索三联疗法
正在进行的LEAP-012研究（NCT04246177）评估“可乐”联合TACE治疗中期HCC，有望填补当前空白。
总之，LEAP-002虽未达到预设主要终点，但通过长期随访及亚组分析，揭示了仑伐替尼单药的坚实地位及“可乐”组合在亚洲/HBV人群的显著生存获益（60个月生存率近20%）。在当前HCC一线治疗多方案并存的时代，临床决策需综合考量病因、肿瘤负荷、经济可及性及转化潜力，未来应着力于生物标志物开发与局部-系统治疗整合，以进一步提升个体化治疗水平。另外，目前“可乐组合“也已在子宫内膜癌、肾癌的成功及肝癌的突破已证明其生物学合理性；并在卵巢癌、三阴性乳腺癌、肉瘤与神经内分泌瘤中观察到治疗潜力，有待未来临床试验进一步验证。
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