首页 > 文章详情

2025 ASCO | 围手术期非小细胞肺癌管理中的新兴生物标志物：拓展治疗视野

06月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着精准医学的不断发展，针对NSCLC患者的治疗策略正变得日益精细化。传统上，EGFR和ALK基因突变是非小细胞肺癌治疗中重要的驱动基因，但对于其他新兴生物标志物的探索，以及如何根据这些标志物优化围手术期治疗方案，仍是当前研究的热点和挑战。本次ASCO会议上，来自丹娜法伯癌症研究所的Biagio Ricciuti教授基于最新研究进展，详细阐述了围手术期非小细胞肺癌管理中新兴生物标志物的探索及其对临床实践的潜在影响。

围手术期治疗现状与驱动基因的复杂性

非小细胞肺癌的围手术期管理正经历深刻变革。目前，对于EGFR和ALK野生型可切除非小细胞肺癌患者，新辅助围手术期化疗免疫治疗已成为标准治疗方案。然而，这种方法对于部分具有特定驱动基因突变的患者也可能带来益处，例如KRAS、BRAF V600E以及MET外显子14跳跃突变。尽管靶向治疗在早期EGFR和ALK阳性肺癌患者中显示出良好前景，并已成为标准治疗，但其是否能真正实现治愈仍存在疑问。与化疗和免疫疗法不同，靶向治疗主要抑制肿瘤生长和增殖，但未必能根除微小残留病灶。

在大多数临床试验中，EGFR突变和ALK融合的患者通常被排除在外，这主要是因为在转移性疾病中，免疫疗法对这些患者的效果不佳。然而，我们不能简单地将这种思维模式推广到所有其他致癌驱动基因。不同的驱动基因具有不同的免疫原性，吸烟史、PD-L1表达和肿瘤突变负荷等因素会影响肿瘤微环境，进而影响对免疫疗法的反应。例如，RET融合、ROS1融合和HER2突变的非小细胞肺癌患者对免疫疗法可能不敏感。

但值得注意的是，MET外显子14跳跃突变和BRAF V600E突变通常具有较高的突变负荷和PD-L1表达水平，对免疫疗法的反应可能性更高。回顾性数据显示，对于MET外显子14跳跃突变和BRAF V600E突变患者，免疫疗法与靶向疗法疗效相当甚至更优。这些数据提示，对于部分具有可操作驱动基因的患者，新辅助或围手术期化疗免疫治疗可能成为标准治疗。然而，在新辅助治疗领域，相关数据仍非常有限，需要更多研究来明确不同驱动基因患者的最佳治疗策略。

KRAS突变：异质性与联合治疗策略

KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动基因之一，被认为是免疫治疗敏感型驱动基因的原型，通常伴随高肿瘤突变负荷、高PD-L1表达和免疫富集的肿瘤表型。在转移性非小细胞肺癌中，KRAS突变患者对免疫疗法（无论是单药还是与化疗联用）的反应良好，甚至可能优于无此突变的患者。因此，多数临床指南建议将免疫疗法作为KRAS突变患者的一线治疗。尽管KRAS G12C抑制剂已获批用于二线治疗，但KRAS突变肺癌的高度异质性不容忽视。

KRAS突变患者的共突变模式，特别是STK11或KEAP1肿瘤抑制基因的共突变，可能导致对PD-1单药治疗的耐药性，这一现象在转移性疾病和早期疾病中均有体现。例如，在接受新辅助化疗免疫治疗的III期非小细胞肺癌患者中，KRAS-STK11共突变患者的病理完全缓解率（pCR）为0%，这凸显了治疗这类耐药基因型的复杂性。

为了克服这种耐药性，双重免疫疗法（PD-1抑制剂联合CTLA-4阻断剂）可能是一种有效的策略。临床前模型和回顾性分析（如POSEIDON试验）均表明，双重免疫疗法能带来更深、更持久的反应，并延长患者生存期。尽管在新辅助治疗领域的数据仍非常有限，但NEOSTAR和CA209-159试验的汇总分析提示，双重免疫疗法可能减轻KRAS-STK11或SMARCA4共突变对事件无进展生存期的负面影响。这些发现强调了针对特定共突变模式设计强化免疫治疗策略的重要性。此外，KRAS信号通路阻断可增加T细胞浸润和HLA I类分子表达，这使得KRAS抑制剂与免疫疗法在新辅助治疗中的联合应用极具吸引力，旨在提高患者的治愈率。

新兴疗法与未来方向

在非小细胞肺癌的围手术期管理中，除了传统的化疗和免疫疗法，新兴的治疗手段正在不断拓展治疗边界。将免疫疗法与靶向疗法相结合，对于经典的驱动基因突变患者而言，通常伴随着较高的毒性风险（3-5级不良事件），因此并非理想选择。然而，在新辅助治疗中探索单药靶向疗法正成为一个重要的研究方向。例如，NAUTIKA-1 II期研究正在评估针对ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600E、RET以及KRAS G12C等基因组定义亚组患者的单药靶向治疗效果。此外，NUMER、LIBRETTO 432和IND 242等其他正在进行的试验也在探索针对特定驱动基因的治疗方案。

对于KRAS突变患者，KRAS抑制剂与免疫疗法的联合应用前景广阔。研究表明，阻断KRAS信号通路可以增加T细胞浸润，吸引CD8阳性T细胞进入肿瘤，并提高HLA I类分子的表达，从而增强免疫反应。在ASCO会议上公布的最新数据显示，Adagrasib（一种KRAS G12C共价直接抑制剂）与帕博利珠单抗联合治疗转移性非小细胞肺癌不仅有效，且安全性可控，3级毒性发生率相对较低，这为新辅助治疗中的联合策略提供了有力支持。目前，针对这种特定组合在新辅助治疗中的研究正在进行中，备受期待。

除了靶向治疗，抗体药物偶联物（ADCs）也展现出巨大潜力。NeoCOAST-2 II期试验中，度伐利尤单抗与Datopotamab Deruxtecan（一种Trop-2 IgG1抗体药物偶联物）的联合应用，在新辅助治疗中取得了35%的病理完全缓解率（pCR），这是迄今为止新辅助试验中观察到的最高pCR率。主要病理缓解率达到63%，且在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到益处，这表明ADCs可能为患者提供一种有前景的治疗选择。然而，鉴于ADCs在早期疾病中可能带来的毒性风险，在评估这些联合方案时仍需保持高度谨慎。

精准治疗：个体化策略与未竟挑战

当前，非小细胞肺癌的围手术期治疗应根据患者的个体临床和基因组特征进行精准定制。对于EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌患者，化疗免疫治疗仍是新辅助或围手术期的标准治疗方案。这种方法对于部分特定驱动基因（如KRAS、BRAF V600E以及MET外显子14跳跃突变）的患者同样有效，尽管我们仍需更多数据来进一步证实。然而，对于其他更为罕见的驱动基因突变（如ROS1、RET、HER2和NTRK），其围手术期最佳管理策略尚不明确。对于这些患者，可能需要优先考虑早期手术干预。

尽管面临诸多挑战，新兴的新辅助或辅助靶向治疗、抗体药物偶联物以及其他新型疗法，有望为基因组明确的可切除非小细胞肺癌患者拓展治疗选择。未来的研究将继续深入探索这些新兴生物标志物，并开发更有效的治疗策略，以期为更多患者带来治愈的希望，并进一步优化非小细胞肺癌的围手术期管理。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初

07月01日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

KRAS突变患者的共突变模式，特别是STK11或KEAP1肿瘤抑制基因的共突变，可能导致对PD-1单药治疗的耐药性