据世界卫生组织( WHO)下属国际癌症研究机构（IARC）数据[1]，2022年全球乳腺癌新发病例数约为230万例，死亡67万例，乳腺癌已成为全球第四大癌症死因。中国乳腺癌发病率年增幅更是全球平均水平的2倍[1]，亟待重视。尤为值得关注的是，中国患者中位诊断年龄仅为48-50岁，远低于美国的64岁。年轻乳腺癌患者具有相对高危的临床病理特征和较差的预后，存在独特的医疗和心理社会需求，这也为我国乳腺癌临床管理带来了特殊挑战。HR+是我国临床最常见的乳腺癌分子亚型[1]。基于我国乳腺癌流行病学特征的特征，从守护年轻HR+乳腺癌患者的生命质量的角度出发，局部治疗、系统治疗分别如何实现更贴合临床需求的治疗进阶，已然成为当前乳腺癌临床管理中一项迫切且深具意义的议题。
【肿瘤资讯】特此荣幸邀请南京医科大学附属泰州人民医院金红松教授，聚焦我国乳腺癌临床特征及其衍生的特殊治疗需求，分享其宝贵经验与独到见解。
本期特邀专家——金红松 教授
泰州市人民医院肿瘤科 主任医师
江苏省核学会理事
江苏省抗癌协会第二届肿瘤放射治疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会第一届近距离放射治疗专业委员会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
江苏生物医学工程学会医学物理专业第三届委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟第一届乳腺癌专家委员会委员
江苏省医师协会临床精准医疗第一届专业委员会精准放疗学组委员
参加BHGF国际医疗项目研修
发表十余篇国家级以上杂志 其中以第一作者发表SCI三篇
台湾地区长庚医院访问学者
临床洞察：独特流行病学特征所催生的独特治疗需求
金红松教授：乳腺癌雄踞女性恶性肿瘤发病率榜首，2020年我国新发病例已突破42万大关[2]。对比欧美，我国乳腺癌的流行病学图景呈现出鲜明特征：患者群体更为年轻，且年轻患者的占比正逐年攀升[2]。具体而言，美国乳腺癌中位发病年龄为62~64岁，而中国及其他东亚国家则降至45~49岁[2]，年轻化趋势显著。尤为严峻的是，我国年轻乳腺癌的发病率曲线仍在持续上扬[3]。来自复旦大学肿瘤医院、中山大学孙逸仙纪念医院等多家国内权威机构的早期乳腺癌多中心数据库数据或相关数据，均印证了近年来≤40岁乳腺癌患者在总发病人数中占比的攀升[2]。据估算，每年新增的40岁以下乳腺癌患者近5万例[4]。
这种独特的流行病学分布，无疑给我国的临床诊疗带来了独特挑战。首先，临床普遍认为，年轻乳腺癌患者的预后通常劣于年长组[5]。究其深层原因：一方面，年轻乳腺癌常伴随高危复发病理特征，揭示其肿瘤本身具有内在的高侵袭性[5]。这可能与更高的组织学分级、BRCA1/2基因胚系突变频率、Ki-67高表达以及脉管浸润等因素相关；另一方面，年轻患者旺盛的卵巢功能旺盛，持续分泌大量雌激素，这会进一步驱动HR+乳腺癌细胞的生长与增殖[1,5]，从而导致年轻患者面临更高的复发风险[5]。现有研究明确指出，复发乳腺癌患者的雌激素水平远高于未复发患者[6]。这提示我们，对于年轻乳腺癌患者，治疗亟需“升级”。比如，对于我国最为常见的HR+乳腺癌来说，在系统性治疗的方式上，对于绝经前女性患者，卵巢功能抑制（OFS）方案的使用以抑制雌激素分泌的重要性不言而喻。
此外，对于广大年轻乳腺癌患者而言，治愈后通常有更多参与职场的机会和需求，年轻乳腺癌患者所承担的社会和家庭角色功能也更多、更复杂，因此对生活质量的预期也更高。这些都是临床实践中需要重点关注的方面。举例而言，在接受抗肿瘤治疗时，年轻患者对生育力保护和乳房外形保留等有着非常迫切需求，这些都必须在临床工作中加以重视。我国多家中心的研究数据显示，年轻乳腺癌患者的保乳率更高。中山大学孙逸仙纪念医院的相关随访数据提示，保乳患者与切乳患者具有相似的远期预后，证实了保乳手术在中国女性乳腺癌患者中的安全性和有效性[7]。近年来，我国乳腺癌患者的保乳率有所提高，但仍有上升的空间[7]。
精益求精：保乳联合放疗的持续发展之路
金红松教授：保乳术后放疗可提高局部区域控制率，并给浸润癌患者带来生存获益[8]。早在1985年，NSABP-B06 研究论证了早期乳腺癌保乳手术联合放疗的临床价值，推动了发达国家保乳手术比例明显提高[9]，随后 20 年的随访结果证实了保乳手术的安全性[9]。目前，保乳手术联合术后放疗已经作为早期乳腺癌患者的一种标准治疗方式[10]，受到广泛认可。对于接受保乳手术的女性乳腺癌患者，原则上术后均要接受放疗[8]。
当下，保乳手术联合术后放疗的探索正朝着更优化的方向发展。这体现在两个方面。其一，随着放疗技术的进步，保乳手术的适应症不再局限于单中心病灶，多发病灶患者进行保乳成为可能。例如，ACOSOG Z11102研究纳入同侧多发乳腺癌女性保乳患者270例，入组标准：病灶数量2~3个，至少1个浸润癌；病灶间距≥2 cm 且位于2个象限以内；T≤5 cm;cN0-1。患者在保乳术后，接受辅助放疗及瘤床加量，中位随访 66.4 个月，5 年累积局部复发率为 3.1%。该研究提示，在合适人群中，对同侧多发病灶患者行保乳术后辅助放疗是合理选择。然而，该研究随访只有5 年，随访时间略短，期待更长时间的随访数据[10]。
其二，放疗本身也在持续进行降阶探索[10]。2024年9月发表在 Lancet Oncology 的 Scottish Breast Conservation Trial（SCT）研究，入组了589例70岁以下、肿瘤≤4 cm、N0-1 乳腺癌患者，在接受保乳手术后，被随机分组进行放疗或不放疗，并同时接受辅助全身治疗。中位随访时间 17.5 年后，发现放疗组的同侧乳腺肿瘤复发率明显低于无放疗组(16% vs. 36%，P<0.000 1)，复发风险降低了61%。 然而，这种差异主要体现在治疗后10 年内(风险比 0.24，95%CI 0.15~0.38，P<0.0001)，10 年后两组患者的同侧乳腺肿瘤复发风险变得相似(风险比 0.98，95%CI 0.54~1.79，P=0.95)。更重要的是，尽管前期复发率有所降低，但放疗并没有提高患者的生存率，放疗和无放疗两组之间的中位 OS 相似(19.2 年 vs. 18.7 年， P=0.43)。若能发现预测术后 10 年复发风险的生物学指标，有望精准识别出那些辅助放疗效果有限的患者[10]。
总的来说，得益于领域内相关研究长期随访数据的陆续出炉，对于部分特定患者，保乳术后豁免放疗已成为现实，这既规避了放疗的潜在毒副反应，又确保了长期的生存预后不受影响。因此，识别并验证那些能够安全豁免放疗的潜在受益者，是未来研究的关键方向。
超越经典：OFS经典之选的剂型升级
金红松教授：OFS在乳腺癌治疗中作用的研究已经进行了数十年，此前已历经了多阶段的发展，最终形成了目前以GnRHa为OFS首选的治疗格局。历史上，OFS的尝试可追溯至1896年[11]的手术去势，然而，手术切除使患者永久性失去卵巢[1]。而于20世纪30年代问世的放射去势[12]，约20%~30%的患者无法达到卵巢去势效果[1]。相比之下，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）类药物不仅巧妙避免了手术与放疗的弊端，且其抑制程度与手术去势相似[1]。一系列早期辅助治疗研究证实，药物OFS联合治疗方案能为绝经前HR+乳腺癌患者带来显著获益[1]。近期公布的OFS研究长期随访数据，包括SOFT/TEXT研究12和13年随访、STO-5研究20年随访、亚裔人群ASTRRA研究8年随访，进一步确证了对于早期乳腺癌患者加用OFS可显著降低10年以上的复发风险[1]。目前，大多国内外指南共识均建议将GnRHa作为绝经前HR+早期乳腺癌OFS的首选。
毋庸置疑，GnRHa是OFS历史发展潮流中“青出于蓝”的策略。然而，立足于我国患者独特需求，在众多GnRHa药物中，探索出更为优化的GnRHa策略同样至关重要。这是由于，患者年龄是导致卵巢功能抑制后雌激素抑制失败的独立高危因素，年轻患者的雌激素抑制失败风险显著高于年长患者[13]。年轻乳腺癌对GnRHa策略存在“治疗升级”的更高要求。戈舍瑞林与GnRH受体的结合强度是天然GnRH的100倍[14]，其卓越的受体亲和力预示着戈舍瑞林能帮助患者维持理想的绝经后状态。在真实世界数据中，戈舍瑞林也获得了众多乳腺癌专家的青睐[15-17]，可谓GnRHa的经典之选。
然而，学界的探索并未止步，正如乳腺癌局部治疗不断寻求精进，随着研究的深入，这款经典GnRHa的巨大优化潜力逐渐被发掘。传统戈舍瑞林自1987年在英国上市以来，植入剂一直是其唯一的剂型选择。但这种独特的崩解过程可能导致药物波动较大，甚至引发雌激素抑制脱节[18-20]。值得警惕的是，雌激素脱节或可与早期疾病复发风险增加2~3倍有关[21-23]。
值得欣慰的是，我国自主研发的2.2类新药戈舍瑞林微球，通过剂型上的创新，成功克服了传统植入剂的不足，显著提升了患者的治疗体验和整体疗效。纳入中国绝经前乳腺癌患者的III期临床研究（303研究）提示，相比传统戈舍瑞林，戈舍瑞林微球组患者雌二醇（E2）突破绝经后水平的比例更低，证明了其明确的临床获益。该研究已于2025年正式发表在《中华肿瘤杂志》[24]。不仅如此，戈舍瑞林微球还得到了中国抗癌协会、中华医学会肿瘤学分会乳腺癌相关诊治指南中的推荐，其乳腺癌适应症也成功纳入国家医保目录。展望未来，我们热切期待戈舍瑞林微球促进我国更广大的绝经前HR+乳腺癌患者迈向治疗实践进阶之路，守护年轻HR+乳腺癌患者的生命质量。
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