晚期肺癌的治疗依赖于全身治疗，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。免疫检查点抑制剂（ICI）通过抑制免疫抑制信号通路来促进或恢复抗肿瘤免疫反应，是目前广泛使用的免疫疗法。然而，免疫相关不良事件（irAE）或疾病进展（PD）常导致患者停用免疫治疗药物。在治疗方案有有限的情况下，ICI再挑战成为一种潜在可行的策略。近日，广东省人民医院肿瘤医院周清教授团队在肿瘤领域顶刊nature reviews clinical oncology（IF：82.2）发表了一篇综述，全面阐释了ICI再挑战的管理和相关数据，为临床实践提供了重要观点。
专家简介
主任医师，博士研究生导师
广东省肺癌研究所副所长
教育部长江学者特聘教授
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Nature Reviews Clinical Oncology(IF=82.2), Nature Medicine(IF=50), Annals of Oncology(IF=65.4) , Cancer Cell(IF=44.5), Lancet Oncology(IF=35.9) and Journal of Clinical Oncology(IF=41.9) ，其中第一作者或通讯作者54篇，单篇最高影响因子82.2分，影响因子＞40分总共8篇，影响因子＞20分总共13篇，总影响因子762.3分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目五项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖三项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。
再挑战的定义
到目前为止，再挑战的定义仍然存在争议，目前只有在黑色素瘤患者的管理中才达成了正式共识。该共识将ICIs的再使用分为三种类型：再挑战、再治疗和升级。在这种情况下，再治疗被定义为“在辅助治疗结束后复发后，使用同一治疗类别进行重复治疗”，而升级描述了在辅助ICI单药治疗后疾病进展时添加其他类别的药物。再挑战被特别定义为“在先前治疗不可切除或转移性疾病且有临床获益的患者中，因疾病进展而重复使用同一治疗类别”。值得注意的是，肺癌在这些术语的专家共识或统一概念方面缺乏，现有研究和讨论基于模糊的概念框架。当前的定义也未能全面涵盖所有临床情况。
基于现有证据，我们提出了一个通过两个核心定义描述ICI再挑战的概念框架。我们将再挑战定义为在晚期肺癌患者中，因疾病进展或irAEs而停止治疗一段时间后，再次使用同一类ICI进行治疗。相比之下，我们将升级定义为在因疾病进展或irAEs而停止先前使用的ICI后，在不可切除或转移性肺癌患者中，将最初使用的ICI类别与额外的抗肿瘤药物联合使用，或切换到另一类ICI(无论是否联合其他非ICI抗肿瘤药物)。在本综述中，我们将抗PD-1和抗PD-L1抗体视为同一类药物。在再挑战中，进一步描述了两个不同的亚型：再治疗指的是在初始ICI给药和再挑战之间没有进行其他抗癌治疗的情况下立即进行ICI再治疗，而再敏感化则特别描述了在初始ICI停止后，患者接受了非ICI抗肿瘤治疗后再次启动ICI。这种时间分层强调了在重复治疗策略中，不间断与中断治疗序列之间的关键区别。再挑战、再治疗、再敏感化和升级的定义无论最初给药的ICIs的疗效如何以及治疗中断与后续ICI恢复之间的时间间隔如何，均适用。
PD患者ICI再挑战
PD的分类：
癌症免疫治疗学会（SITC）早在2020年即建议将抗PD-(L)1单抗的耐药分为三类：原发性耐药、继发性耐药和治疗中断导致的疾病进展。原发性耐药：ICI治疗开始后≥6周但≤6个月时出现的PD。继发性耐药：ICI治疗后初步观察到临床获益，具体为客观缓解（PR或CR）或病情稳定（SD）持续至少6个月后出现的PD。前两类耐药更常见于临床实践，而第三类即随时停用ICI后出现耐药，这一概念不仅针对因毒性相关原因停用ICI，也针对完成固定疗程后的停药。根据一些探索性研究，SITC指南认为有部分患者能够从ICI再次治疗中获益，PD可能与耐药相关性较小，更类似于因停药时出现的进展，这种情况通常被称为停药进展。我们根据研究和现有指南，将ICI相关进展分为两类：耐药进展和停药进展；耐药进展进一步分为原发性耐药进展和继发性耐药进展。根据进展是否发生在停药后12周内或之后，停药进展可分为很可能耐药相关的停药进展和完全停药进展。
相关指南一般建议：
目前，各大指南对黑色素瘤和肾癌有相对明确的建议。比如NCCN指南建议，对于既往使用ICI控制病情，但由于停止治疗而PD的黑色素瘤患者，应考虑再次接受ICI治疗。相较而言，NCCN、ESMO、CSCO和SITC等相关肺癌指南主要局限于建议：ICI±化疗用于PD-L1≥1%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。但他们并不明确支持或推荐在既往接受ICI治疗后PD的NSCLC或小细胞肺癌（SCLC）患者中再行ICI治疗或升级治疗。鉴于ICI在不同癌症中的作用机制相似，且治疗方案有限，对于许多PD患者而言，我们认为在这种情况下再次进行ICI治疗值得考虑，具有一定的临床价值。
在耐药性进展后ICI再挑战的疗效：
目前，大多数可用的研究来自回顾性研究或前瞻性研究数据的亚组分析，这些研究结果表明，一些患者从ICI再治疗中获益，而另一些患者可能不会。同时，这些研究通常缺乏足够的数量，无法为ICI再挑战在初始治疗后出现疾病进展的患者中的疗效提供可靠的结论。此外，不同研究中接受ICI再挑战的患者之间的显著异质性也可能导致结果的变异性。鉴于缺乏强有力的证据以及在其他癌症中对ICI再挑战的建议，我们在临床实践中考虑此类决策时持谨慎态度。需要注意的是，识别潜在生物标志物以前瞻性地识别更有可能从ICI再挑战中获益的患者至关重要。
在停药性进展后ICI再挑战的疗效：
关于这一人群ICI再挑战的大部分可用数据来自前瞻性研究，主要集中在使用原始ICI或方案进行再治疗。现有的研究如KEYNOTE-010、KEYNOTE-024以及JCOG1701，均提示着ICI再挑战对于停药性进展人群生存的积极结果。因此我们对治疗中止后疾病进展患者的ICIs再挑战持积极态度。尽管在疾病进展后接受ICI再挑战的患者总体预后通常比持续接受ICI治疗的患者更差，但那些因与疾病进展无关的原因停用ICI的患者亚群仍可能从再挑战中获益。对于这一群体，ICI再挑战可能是一种有效的治疗策略。
疾病进展后ICI再挑战的安全性：
我们对治疗中止后疾病进展患者的ICIs再挑战持积极态度。尽管在疾病进展后接受ICI再挑战的患者总体预后通常比持续接受ICI治疗的患者更差，但那些因与疾病进展无关的原因停用ICI的患者亚群仍可能从再挑战中获益。对于这一群体，ICI再挑战可能是一种有效的治疗策略。
irAE之后的ICI再挑战
ICI治疗是全身给药，因此可能会促进远离原发性肿瘤或转移灶的解剖位置上过度的T细胞活化和/或对非癌症抗原的免疫反应而引发炎症。这种潜在的肿瘤外活性可能导致irAE；这些毒性几乎可以影响任何器官系统，从而引发各种临床症状。相关研究显示，识别最有可能导致肺癌患者停用ICI的irAE，有助于更早、更有针对性地进行临床干预。此外，较详细地描述导致停药的irAE比例，也有助于更精准地制定再次给药方案。
相关指南的一般建议：
对于1级irAE，继续使用ICI（某些神经、血液或心脏毒性除外）；对于2级事件，当症状和/或实验室检查结果降至≤1级（对于大多数2级毒性）时，停止ICI并考虑重新给药；3级事件几乎都需要停止ICI，并根据患者的风险/获益情况，讨论是否在症状和/或实验室检查结果降至≤1级后，考虑再次使用ICI；4级事件应永久停止ICI（除使用激素替代疗法控制的内分泌毒性可能除外）。
基于现有指南总结的部分器官特异性建议：
以下关于毒性管理的部分器官特异性建议，主要综合自现有的指南。然而，当出现相互冲突的建议时，我们优先考虑来自临床研究或大规模前瞻性研究的高级别证据来制定建议。对于缺乏高质量证据(仅由回顾性研究或病名报告支持)的情况，我们建议根据个体患者的风险-收益特征来考虑ICIs再挑战。
肺部毒性：晚期NSCLC患者ICI相关性肺炎的发病率高于其他恶性肿瘤。各个指南对发生肺炎后ICI再次治疗的建议基本一致：对于影像学检查显示好转的1级肺炎，可考虑再次给予ICI；对于2级事件，待症状缓解至≤1级且停用糖皮质激素后，可考虑再次给予ICI，否则处理原则按3-4级事件的处理原则进行；对于重度或危及生命的肺炎，不考虑再次给予ICI。
血液学毒性：ICI治疗后的免疫相关血液学毒性并不常见，发生率<1%。NCCN指南未提供ICI相关血液学毒性发生后再次给药的指导建议。针对ICI相关血液学毒性，建议采用CSCO和ASCO指南的ICI再挑战建议。
心脏毒性：心肌炎是ICI相关心脏毒性的主要临床表现，具有较高的死亡风险。ICI相关心肌炎是最有可能导致死亡的irAE。目前指南对ICI相关性心肌炎的ICI再挑战都持谨慎态度。SITC指南并未根据CTCAE分级描述ICI相关心血管毒性的管理，也未针对具体的ICI相关心血管毒性提供指导。CSCO和NCCN指南对ICI相关性心肌炎发生后ICI再次给药给出了明确的建议：对于1级心肌炎患者，当症状缓解至基线水平时，可考虑再次给药；对于2-4级心肌炎患者，切勿考虑再次给药。鉴于ICI诱发心肌炎的高死亡风险，建议严格遵循指南建议。
胃肠道毒性：胃肠道毒性通常表现为腹泻和/或结肠炎，是接受ICI治疗患者最常见的irAE之一。当前CSCO、ASCO和NCCN指南均阐述了胃肠道毒性后ICI再挑战的原则，并根据ICI的分类提出了相应的建议。相关指南对接受抗PD-(L)1和抗CTLA-4单抗治疗的患者分别提供了建议，反映了药物相关的胃肠道毒性风险的显著差异。但在临床实践中，抗CTLA4单抗不太可能单独使用。总体而言，关于最初接受抗PD-(L)1单抗治疗患者的ICI再挑战，我们建议ICI再挑战应遵循相应指南，但目前缺乏针对最初接受联合治疗患者ICI再挑战的指南建议。考虑到抗CTLA4单抗在联合治疗中的重要作用并结合SITC指南建议，若有临床理由，建议在抗PD-(L)1单抗成功再挑战之后，可重新启用抗CTLA4单抗。
肝毒性：ICI相关肝毒性患者主要表现为血清丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶水平升高，伴或不伴有胆红素水平的升高。⽬前指南对1、2、4级肝毒性后ICI再挑战的原则基本一致。但对3级肝毒性的建议存在分歧。基于指南和相关病例报告，我们更认可CSCO和NCCN指南提供的建议，即根据患者的风险获益情况，讨论3级肝毒性患者ICI再挑战的可能性。
胰腺毒性：发生率相对较低。SITC和ASCO指南尚未给出对胰腺毒性后的ICI再挑战的具体建议。CSCO和NCCN指南对ICI相关胰腺毒性患者的再挑战提供了指导，并对2、4级胰腺炎给出了相同建议。在3级胰腺毒性的推荐方法上存在差异：CSCO指南建议采用与4级毒性相同的方法，NCCN指南建议采用与2级毒性类似的方法。因此建议临床医生在临床实践中遇到此类情况时，应根据个体患者的风险获益情况考虑是否进性ICI再挑战。
甲状腺毒性：甲状腺功能障碍是ICI相关甲状腺毒性的主要临床表现。⽬前，甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进因发病率高且需要持续治疗，在临床实践中备受关注。相比CSCO和NCCN指南，ASCO和SITC指南更为谨慎。基于⽬前的证据，我们支持遵循CSCO和NCCN指南的建议，无论甲状腺功能减退的程度如何，均应继续进行ICI治疗。
以上总结综述原文中关于毒性管理的部分建议。
疾病进展后ICI再挑战的有效性：
现有证据表明，ICI再挑战在各种研究中报告的客观缓解率(ORRs)的改善方面始终能提供短期临床获益。然而，在长期临床指标方面，并非所有晚期NSCLC患者都能从ICI再挑战中获益。如前所述，某些特定条件可能与ICI再挑战后生存结局的改善相关，包括对ICIs的初始反应以及使用抗PD-1抗体而非其他类别的ICIs或联合方案进行再挑战。确定最有可能从ICI再挑战中获益的人群应成为未来研究的重点。
疾病进展后ICI再挑战的安全性：
ICI再挑战复发或出现新的irAE常见，但并非普遍现象，在大多数情况下均可控制。此外，在接受一种或多种ICI初始治疗与接受ICI再挑战的患者之间，irAE的发生率和严重程度没有显著差异。ICI再挑战之前，应进行全面的临床评估并密切监测治疗过程，对许多患者而言是可行的。
ICI再挑战的疗效的潜在标志物
并非所有晚期NSCLC患者都能从ICI再挑战中获益，尽管一部分患者会对这种治疗产生反应，而能够前瞻性地识别这些患者将非常重要。我们发现更佳的ECOG-PS评分、更高水平的PD-L1表达、ICI再挑战与初始治疗之间更短的时间间隔以及初始ICI治疗的更长的持续时间与更好的ICI再挑战疗效相关。
总结
总体而言，我们认为再挑战可以是疾病进展或因irAEs停用ICIs的患者的一种有效治疗策略，尽管区分这些方法可能有效的特定人群是很重要的。我们建议未来的临床研究应旨在识别最有可能从ICI再挑战中获益的患者亚群。
Tang LB, Peng YL, Chen J, et al.Rechallenge with immune-checkpoint inhibitors in patients with advanced-stage lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jun 9. doi: 10.1038/s41571-025-01029-7. Epub ahead of print. PMID: 40490476.
排版编辑：肿瘤资讯-huqin
苏公网安备32059002004080号
