再生障碍碍贫血（AA）是一种骨髓衰竭性疾病，主要机制是免疫介导的造血干细胞破坏，从而引起的一系或多系血细胞减少。最近十多年来，促血小板生成药物可通过刺激造血干细胞（HSC）的增殖和分化来增强骨髓功能，在AA中已得到广泛应用。为更好地指导临床用药，2025年1月，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征集专家建议和意见的基础上，结合国内外已发表的文献，讨论制定了《促血小板生成药物治疗再生障碍性贫血的专家共识》（以下简称“共识”），旨在规范、指导促血小板生成药物在国内AA治疗领域的临床应用。对此，【肿瘤资讯】特别邀请到参与本共识制定和讨论的主要专家之一、北京协和医院的韩冰教授接受采访，围绕共识的更新要点以及艾曲泊帕在AA中的研究进展与未来潜力展开深入分享，以期为临床医生提供更多有益的参考与启示。
专家简介
血液内科主任医师 红细胞疾病组组长
教授 博士生导师
国际IPIG工作组核心成员
中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员
中华医学会血液学分会罕见病学组 PNH组长
中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会 副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会 副组长
中国女医师协会MDS疾病组 副组长
北京癌症防治学会红细胞专委会 副主任委员
白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会 副主任委员
中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断 副主任委员
中华医学会老年血液分会 常委
世界中医药联盟 常务理事
北京罕见病学会 委员
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从指南更新到临床实践：TPO-RA治疗AA的循证突破与个体化决策路径
韩冰教授：新版共识在AA治疗推荐上有诸多重要变化：
1、对血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的推荐力度较以往有所加强。尽管这类药物临床应用已有时日，但本共识基于现有循证证据及相关获批适应症，对艾曲泊帕、海曲泊帕和罗普司亭等疗效确切的药物作出更加明确的治疗推荐。国际研究数据显示，这些药物在一线及二线治疗中均展现出显著疗效。其中，艾曲波帕在我国已获批SAA二线治疗适应症（用于既往对IST缓解不充分的SAA患者）。
2、对AA的治疗选择进行了更精细化的分层。针对重型再生障碍性贫血（SAA）、非重型再生障碍性贫血（NSAA）以及输血依赖性NSAA（TD-NSAA）等不同类型患者，提供了差异化的治疗建议，并系统梳理了现有循证医学证据，为临床决策提供更明确的依据。
3、强调了对特殊人群的治疗推荐。针对儿童、孕产妇、老年人及肝功能损害等缺乏大规模循证学依据的患者群体，基于现有文献提出了具体建议。例如，对于儿童患者，建议在条件允许时联用艾曲泊帕，同时密切监测肝毒性及生长发育影响；对伴有肝炎合并肝功能损伤的SAA患者，推荐选用肝毒性较小的阿伐曲泊帕，治疗期间需定期监测肝功能，出现异常时应及时调整剂量或停药。
4、对TPO-RA的转换治疗提供了明确指引。既往关于一种TPO-RA无效后是否可转换为另一种TPO-RA的研究数据较为匮乏，但近期发布的相关研究成果为这一问题提供了新的思路。基于此，新版共识指出，对于艾曲泊帕治疗无效或不耐受的AA患者，可考虑转换为罗普司亭或阿伐曲泊帕进行治疗，为临床医生提供了新的选择和方向。不过目前转换治疗的证据均为小样本回顾性研究，还需更多前瞻性随机对照研究加以验证。
5、在制定治疗决策方面，强调了综合评估的重要性。在选择初始治疗决策时，需综合考虑患者的年龄、疾病严重程度、免疫抑制治疗（IST）预后因素以及是否有合适供者等多方面因素，选择合适的治疗方式，并合理应用促血小板生成药物，以实现个体化精准治疗。
6、在安全性管理和长期随访方面，新版共识也作出了重点说明，包括明确提出对肝毒性、血栓形成及骨髓纤维化等不良反应的监测，例如，对于伴肝炎、慢性肝病或肝功能损害的SAA患者如有必要采用TPO-RA治疗可以选择阿伐曲泊帕，治疗过程中应密切监测肝功能。此外，新版共识强调长期随访中需关注复发和克隆演变风险，建议在促血小板生成药物治疗SAA期间，应定期检测骨髓细胞形态及细胞遗传学变化，必要时可行二代测序。
这些更新将对临床决策产生重要影响：一方面，强调了TPO-RA在初始治疗中的地位，特别是具有丰富循证医学依据的艾曲泊帕被推荐作为一线非免疫治疗选择；另一方面，促进了个体化治疗理念的落实，要求医生根据患者特征动态调整治疗方案，对于反应不佳患者可以适当提高剂量，并建立多学科协作的全程管理模式。
总体而言，新版共识通过整合循证证据、细化治疗推荐、覆盖特殊人群，推动了AA治疗“经验性”向“精准联合”转变。临床医生可在共识框架下，结合患者具体情况平衡治疗获益与风险，制定个体化治疗方案。
艾曲泊帕的多维优势解析：作用机制创新与全病程治疗价值探索
韩冰教授：艾曲泊帕在AA治疗中展现出多方面的独特优势。从作用机制来看，与输注血小板、IL-11和rhTPO等药物不同，艾曲泊帕与人TPO受体的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的产生。另外，TPO-RA不与内源性TPO分子竞争结合位点，与内源性TPO具有累加效应。艾曲泊帕可刺激造血干细胞的增殖、分化，促进免疫耐受，调节免疫系统，减少干扰素的抑制作用。对于“铁过载”的SAA患者来说，有研究表明艾曲泊帕不仅能够降低细胞内铁离子的含量，另一方面也可以减少细胞内的活性氧（ROS：一种能损伤细胞的物质）和改善细胞功能，同时被艾曲泊帕螯合的铁离子在机体需要时也能重新递给细胞利用，达到改善造血功能的效果。
在给药方式上，艾曲泊帕为口服药物，使用方便，患者每天仅需服用一次，依从性较高。其剂量可根据患者的具体情况进行动态调整，剂量范围较广，适合长期治疗管理。与需要皮下注射的罗普司亭或剂量相对固定的海曲泊帕相比，艾曲泊帕在临床应用中更具灵活性。
在不同疾病阶段的患者中，艾曲泊帕的优势也得到了充分体现。对于初治SAA患者，一项欧洲的多中心Ⅲ期试验发现，与仅使用马抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素A（CsA）相比，加入艾曲泊帕的治疗组3个月时的完全应答率（CRR）显著提高，且6个月时的总应答率（ORR）也更高。此外，艾曲泊帕组2年无事件生存（EFS）率上也有所提升。中国的研究进一步证实了艾曲泊帕的效果，一项多中心回顾性研究纳入121例新诊断的SAA患者，发现加入艾曲泊帕的治疗组ORR在1个月（35%比 12%，P= 0.002）、3个月（64%比 44%，P=0.028）、6个月（85%比 61%，P=0.006）和12个月（91%比 73%，P=0.031）均高于单用CsA+ATG 组。另一项真实世界研究也显示，即使没有加入ATG，CsA和艾曲泊帕联合治疗在3个月、6个月和12个月时的ORR和CRR与加入ATG的治疗无显著差异。上述研究结果表明，艾曲泊帕在初治SAA治疗领域具有较充分和高质量的临床证据，有望成为IST以外SAA一线治疗的有效补充或替代选择。
在复发/难治性SAA患者中，艾曲泊帕同样表现出色。在美国NIH的一项开放标签研究中，43例IST治疗无效的SAA患者接受了口服艾曲泊帕治疗，3~4个月的ORR为40%。一项欧洲范围的回顾性评估纳入180例接受艾曲泊帕治疗的AA患者，其中大多数为复发/难治性SAA患者，结果显示ORR为62%，1年生存率为87.4%。中国的一项Ⅱ期开放性桥接研究纳入了20例既往接受至少1个疗程IST治疗后缓解不充分或复发的SAA患者接受艾曲泊帕治疗，第26周时，70%的患者达到血液学缓解，此外大部分患者脱离红细胞和血小板输注依赖。这些研究结果表明，艾曲泊帕可能是对于IST治疗无效SAA 患者的有效治疗选择，在提高缓解率、生存质量以及脱离输血依赖方面显示出积极的效果。
在儿童AA患者中，艾曲泊帕的应用也得到了广泛研究和认可。新版共识中指出，有条件情况下建议艾曲泊帕联合用于2岁以上儿童SAA的初始治疗，应根据患儿年龄酌情减量使用。目前儿童AA领域TPO-RA治疗的临床证据集中于艾曲泊帕。意大利一项系统性综述发现，艾曲泊帕+IST与单纯的IST相比，可以提高儿童SAA的ORR和CRR，并缩短血液恢复的时间，但对于预后和生存率的影响尚不明确。美国的一项回顾性研究纳入25例儿童SAA患者接受IST或加用艾曲泊帕（IST-艾曲泊帕）治疗，结果显示IST-艾曲泊帕组6个月和12个月的ORR均为100%，1 年OS和EFS率也均为100%；IST组6个月和12个月的ORR分别为71%和100%，1年OS率为88%，EFS率为75%。希腊一项单中心经验报告纳入11例获得性SAA儿童患者，在接受ATG联合CsA治疗的同时或之后，加用艾曲泊帕治疗，结果显示3个月的ORR为 81.8%。中国一项单中心回顾性研究纳入15例新诊断的获得性SAA儿童患者接受IST加艾曲泊帕治疗，与45例经倾向性评分匹配的仅接受IST的对照组进行比较，结果显示IST联合艾曲泊帕组3和6个月的CRR显著优于对照组。中国台湾地区的一项关于8例儿童AA患者的病例报告显示在IST治疗失败后或IST治疗同时给予艾曲泊帕治疗3个月的ORR达到75%。总之，艾曲泊帕的引入提高了儿童患者的疗效，但需严格遵循年龄剂量、强化肝毒性监测，并关注长期克隆演变风险。
精准医疗时代AA治疗新图景：分子分型、联合策略与治疗范式革新
韩冰教授：在精准医疗的趋势下，AA治疗领域的未来发展方向将聚焦于多个关键领域。
首先，分子诊断与疾病分型将不断深化。过去，AA被认为是一种克隆性较低的疾病，但随着基因组学和克隆检测技术的发展，我们发现许多患者在病程中会出现获得性基因突变和染色体异常。这些变化不仅可以预测患者对IST的治疗反应，还能提示患者发生恶性转化的风险。将这些分子检测手段纳入诊断和随访流程，能够帮助我们更早、更精准地识别患者的疾病转归，为制定精准治疗决策奠定基础。
其次，靶向药物和新型免疫治疗的开发将成为未来的重要方向。针对AA发病机制的深入研究将推动新型靶向药物和疗法的开发。例如，T淋巴细胞异常活化在AA的发病过程中起着关键作用，因此，针对T淋巴细胞的免疫调节药物，如抗CD3单克隆抗体和抗CD25单克隆抗体，正在成为SAA的研究热点。此外，针对造血干细胞损伤的修复药物，如间充质干细胞（MSC）和造血生长因子，也在临床试验中显示出一定的疗效。这些新型药物和疗法将为AA患者提供更多治疗选择。
再次，造血干细胞移植预处理的优化也将成为研究重点，尤其是对于儿童AA患者。传统的预处理方案通常包括高剂量化疗和全身放疗（TBI），但这些方案对患者的生理和心理负担较大，且存在较高的并发症风险。鉴于儿童的生存期较长，采用减量预处理方案、去除全身放疗（TBI）的预处理方式，有望进一步提高移植成功率。此外，优化脐血/单倍体移植技术，提高植入成功率，扩大供者来源也是重要的探索方向。
最后，在精准医疗趋势下，个体化治疗将成为AA治疗的主流。综合考虑患者的年龄、性别、疾病严重程度、合并症、基因情况以及家庭经济状况等多方面因素，能够制定出更为合理的个体化治疗方案，进而提升治疗效果和预后水平。例如，对于老年患者，考虑到其身体机能和合并症较多，可能更适合采用较为温和的治疗方案。在个体化治疗方案中，药物剂量的调整也至关重要。例如，艾曲泊帕作为一种口服促血小板生成药物，其剂量可以根据患者的具体情况进行动态调整，从而实现个体化的治疗效果。
关于艾曲泊帕在AA治疗领域的未来发展，我们抱有诸多期望。艾曲泊帕已经上市多年，其适应症有望进一步拓展，即获批用于更广泛的患者群体，包括不同年龄段、性别，合并症，基因，经济不同病情严重程度以及特殊情况下的AA患者，为更多患者提供有效的治疗选择。
在治疗策略上，艾曲泊帕与其他机制药物（如新型免疫调节剂、细胞治疗等）的联合方案值得深入探索，通过将不同机制的药物联合应用，可以发挥协同作用，提高AA患者的血液学缓解率和长期生存率，同时减少不良反应的发生，改善患者的生活质量。例如，将IST与艾曲泊帕联合应用，已在多项临床研究中显示出显著的疗效。此外，提高长期疗效和安全性也至关重要，关于药物维持治疗和停药时机的优化也是重要研究方向，未来还需要开展长期研究，观察患者在减量和停药过程中的变化，寻找因为减量可能影响复发的因素，为患者提供更加个体化的治疗选择。对于治疗过程中可能出现的不良反应，如肝毒性、血栓形成等，也需要进行密切监测和管理。通过建立多学科协作的全程管理模式，可以更好地监测患者的治疗反应和不良反应，及时调整治疗方案，提高患者的生存率和生活质量，最终实现让患者摆脱药物依赖、高质量生存的目标。
综上所述，未来AA治疗将迈向多组学指导的精准分层与多模态联合干预。艾曲泊帕作为当前AA治疗的基石药物，有望通过适应证拓展、剂型革新及联合策略升级，进一步巩固其核心地位。同时，需加强基础研究向临床转化的效率，并关注医疗公平性，让前沿成果真正造福全球AA患者。
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排版编辑：卢恬静
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