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2025 ASCO现场直击：Abdul Rafeh Naqash教授深度解读双特异性T细胞衔接器在肺癌治疗中的前景与挑战

06月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双特异性T细胞衔接器（BiTEs）是一种新型的免疫疗法，旨在通过连接T细胞和肿瘤细胞来激活免疫反应，从而有效杀伤肿瘤。这类疗法在实体瘤，特别是肺癌的治疗中展现出巨大的潜力，但也伴随着独特的毒性管理挑战。在备受瞩目的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自美国俄克拉荷马大学健康科学中心的Abdul Rafeh Naqash教授，就“BiTEs在肺癌治疗中的前景与挑战”这一主题，结合最新的临床数据，系统阐述了BiTEs在肺癌治疗中应用现状以及未来的探索方向。

Abdul Rafeh Naqash教授开宗明义，首先提出了本次演讲的三个核心观点：

在治疗策略方面，Tarlatamab成功地将BiTE应用于小细胞肺癌（SCLC），并已于2024年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，用于铂类化疗后的SCLC治疗。因此，BiTEs这类新型疗法可能会改变实体瘤治疗格局。
在毒性管理方面，理解和管理独特的BiTEs（细胞因子释放综合征/免疫细胞相关神经毒性综合征，CRS/ICANS）将是至关重要的。因此，学习和适应血液科医生在管理和分级BiTEs毒性方面的方法将是非常重要的。
在靶向治疗的理解方面，DLL3可能不仅是SCLC的治疗靶点，也是其他高级别神经内分泌癌（NEC）的靶点。评估和理解其他肿瘤特异性靶点对于下一代具有较少毒性的BiTE结构设计至关重要。

从机制到应用，全面理解T细胞衔接器的治疗潜力

BiTEs被设计用于创建T细胞和肿瘤细胞之间的免疫突触，并能激活T细胞，使其不依赖于正常的TCR/MHC I抗原识别。BiTEs包含一个肿瘤抗原结合域（肿瘤相关抗原[TAA]）和一个T细胞结合域（通常是CD3），能够将T细胞重定向至肿瘤细胞，激活T细胞，并通过释放穿孔素和颗粒酶来引发细胞毒性反应（图1）。BiTEs是非MHC限制性的，可以重定向任何CD3+ T细胞，无论其抗原特异性如何。BiTEs作为即用型（off-the-shelf）药物，需要持续给药。

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图1 BiTEs作用机制示意图

来自抗TAA和抗CD3单克隆抗体的两个单链可变片段（scFvs）分别形成典型的BiTE分子。BiTE结构是由可变重链（VH）和可变轻链（VL）结构域融合成单链抗体，并通过一个非免疫原性的短肽链连接（图2）。

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图2 BiTEs的结构

DLL3：重要的NEC治疗靶点

BiTEs在实体瘤中的应用始于DLL3（Delta-like ligand 3）。DLL3在正常细胞中表达缺失或极低，主要位于细胞内。然而，在某些肿瘤，特别是NEC中，DLL3在细胞表面的表达高度异质，其中SCLC的DLL3表达水平最高。在SCLC中，大约70-80%的肿瘤存在DLL3过表达。

在SCLC的背景下，理解DLL3、ASCL1和Notch之间的上调或下调关系极为重要。 ASCL1是SCLC中的关键神经内分泌转录因子，而DLL3的表达与ASCL1直接相关（无论肿瘤类型）。DLL3是Notch信号的负调节因子和非典型Notch配体。DLL3抑制可能恢复Notch激活，这可能会下调ASCL1，减少与更具侵袭性肿瘤行为相关的神经内分泌表型（图3）。

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图3 DLL3抑制剂的作用机制

因此，DLL3可能不仅是SCLC的治疗靶点，也可能是其他高级别NEC的治疗靶点。

Tarlatamab：打开SCLC治疗新格局

Tarlatamab（AMG 757）是一种首创的BiTE，由一个IgG可结晶片段（Fc）结构域与两个scFv结构域融合而成（图4），这些scFv结构域能够结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，并且具有一个沉默的Fc结构域以延长半衰期。

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图4 Tarlatamab结构及作用机制

DeLLphi-301 研究（NCT05060016）是一项国际多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估既往经治SCLC患者接受不同剂量Tarlatamab（10 mg或100 mg）治疗的疗效和安全性（图5）。研究的主要终点是客观反应率（ORR），治疗期间不良事件（TEAE）和Tarlatamab血药浓度。次要终点是缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

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图5 DeLLphi-301 研究设计

Abdul Rafeh Naqash教授指出，DeLLphi-301 研究结果显示，在既往经治的SCLC患者中看到了Tarlatamab非常令人印象深刻的40%的ORR。更重要的是，Tarlatamab缓解作用的持久性，中位DoR为9.7个月，约26%的患者疾病控制超过52周，中位OS为15.2个月，18个月的OS率为46%（图6）。基于这些结果，去年FDA加速批准Tarlatamab用于铂类化疗后的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。

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图6 DeLLphi-301 研究的OS数据

除了Tarlatamab，近年来也有多种靶向DLL3的新型免疫细胞衔接器（ICE）正在研发中。双特异性抗体包括BI 765432（Obrixtamig）和QLS31904。三特异性抗体包括MT 6070（Gocatamig），RG6534（Clesitamig）和ZG006（Alveltamig）。此外，该领域还包括先天免疫增强双特异性抗体Peluntamig。

严格把控T细胞衔接器毒性是临床应用的重中之重

T细胞衔接器独特的毒性是在临床应用中需要关注的重要方面。其主要的毒性包括CRS和ICANS，这两种不良反应均常见于基于T细胞的疗法，如BiTEs和CAR-T细胞疗法。CRS是一种全身炎症反应，CRS可激活T细胞释放IL-6、IL-10、IFNγ等促炎症细胞因子。细胞因子激活巨噬细胞和内皮细胞，导致反馈循环中血管通透性增加。CRS的症状包括发热、低血压、低血氧和心动过速。ICANS主要表现为神经毒性，IL-1是ICANS主要的驱动因素。ICANS可导致血脑屏障通透性增加，髓样和微胶质细胞激活。ICANS的症状主要包括头痛、混乱、谵妄以及癫痫发作。

DeLLphi-301研究显示，CRS和ICANS在Tarlatamab给药后早期发生。总体CRS发生率为53%，CRS主要发生在第一次给药的两剂之内。从第一次Tarlatamab给药到CRS的中位时间约为13.7小时（图7）。总体ICANS发生率为15%，ICANS主要发生在Tarlatamab启动治疗后的3个月内。从第一次Tarlatamab给药到ICANS的中位时间约为30天（图7）。

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图7 DeLLphi-301研究中CRS和ICANS概况

小结

BiTEs在癌症治疗中显示出巨大潜力，特别是Tarlatamab在SCLC中的应用不仅为SCLC患者提供了新的治疗选择，而且预示着BiTEs这类新型疗法有潜力改变实体瘤治疗的现有格局。然而，随着新疗法的引入，也带来了新的挑战，尤其是在毒性管理方面。BiTEs的CRS和ICANS等BiTE的独特不良反应仍需要细致的管理。此外，DLL3不仅在SCLC中是一个有潜力的治疗靶点，它在其他高级别NEC中也可能发挥作用。因此，评估和理解其他肿瘤特异性靶点对于设计下一代具有较少毒性的BiTE结构至关重要，这将进一步推动个性化医疗和精准治疗的发展。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

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