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EGFR突变非小细胞肺癌的治疗选择：单药、联合或以患者为中心

06月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在过去20年里，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的研究数据激增。目前的一线治疗方案包括EGFR-TKI单药和联合方案。临床医生面临的重要问题之一是，初诊晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的最佳治疗方案是单用奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI，还是第三代EGFR-TKI联合化疗或埃万妥单抗？我们应选择更强效但毒性较单药高的治疗方案，还是应选择在某些亚组中可能疗效较差但毒性更小/生活质量更好的治疗方案？

一线联合治疗的原理和考量

FLAURA2和MARIPOSA是重新定义EGFR突变NSCLC一线治疗格局的关键研究，二者将联合疗法引入一线，克服了单药治疗的局限性。FLAURA2中奥希替尼联合化疗，以及MARIPOSA中埃万妥单抗联合兰泽替尼，给出了延长疾病控制、延缓耐药和提高生存率的全新方案。

虽然机制基础不同，但两种方案有共同的原理：强化一线治疗。在高危亚组、中枢神经系统（CNS）转移、TP53突变、可检测到ctDNA和肝转移患者中，均观察到联合治疗的更大获益，而这些亚组中单药的疗效不大理想。

然而，联合治疗也并非没有缺点，两种方案均导致相比单药高但不同的毒性特征，对耐受性、生活质量和治疗依从性有影响。虽然未观察到对患者报告结局的明显影响，但治疗相关的停药和不良事件（AE）的管理是关键考虑因素。

从历史研究数据看，在EGFR突变的里程碑式试验中，约高达1/3的患者未接受任何后续治疗，这强调一线治疗需要最大化疗效的必要性。对这部分未接受二线治疗且不容忽视的患者来说，一线治疗可能是唯一真正的治疗机会窗口。因此，一开始选择最佳方案至关重要。

另一方面，需要权衡一线治疗对后续治疗的影响。由于含铂化疗或埃万妥单抗等药物在一线治疗中被优先使用，因此后续治疗采取重复或类似方案的疗效可能有限。在FLAURA2研究中，一线加入含铂化疗可能会降低后续治疗中使用类似方案的可行性，例如含铂化疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）方案。而MARIPOSA使用埃万妥单抗可能会阻碍含埃万妥单抗方案（如MARIPOSA-2）二线治疗机会。

综上，联合方案通过提供更持久的疾病控制，尤其是在高危患者中，为初治EGFR突变晚期NSCLC建立了新的标准；研究结果也强调，在生物标志物驱动的精准治疗、后续治疗顺序等领域需要更多的研究和思考，正在进行的研究和临床经验的积累，将为患者的个体化治疗提供更多证据。

一线单药：联合治疗时代的FLAURA

一线联合策略引发了新的问题：是否有患者群体可能适合于一线奥希替尼单药，以维持可能不需要强化治疗患者的生活质量。一线联合可以改善PFS，MARIPOSA方案也显示总生存期的改善。对许多患者而言，联合可能是合适的策略。然而疗效的改善并非均匀分别于所有亚组，且联合会增加不良反应风险，可能增加医疗成本。此外，真实世界中二线及后续治疗方案也可能影响总生存期结果。

FLAURA研究中，奥希替尼的中位PFS为18.9个月，FLAURA2和MARIPOSA单药治疗组的中位PFS相当，分别为16.7个月、16.6个月。联合治疗的获益程度因潜在风险状况而异；相较高风险特征患者，19外显子缺失、无CNS转移、血浆EGFR阴性、疾病负荷较低亚组患者采用单药治疗的PFS更长。例如FLAURA2中，19外显子缺失患者单药组PFS为19.4个月，而L858R突变患者为13.9个月。无CNS受累患者的PFS为21个月，有CNS受累患者的PFS为13.8个月。在MARIPOSA研究中，可评估研究人群有11%的患者有高风险特征（CNS转移、基线阳性ctDNA、肝转移或TP53共突变），联合治疗与更长的PFS相关。这些结果或许意味着，对于小部分但有意义的患者而言，初始单药治疗更有益。

真实世界中人群的耐受性评估更加复杂，临床试验中体能状态更接近临界值、患有严重合并症或面临社会经济等问题而难以获得医疗服务的患者并未纳入。随着联合方案进入临床实践，联合治疗的获益在多大程度上能够转化为真实世界患者的获益，也需更多研究。

患者视角：权衡疗效和毒性

除了临床试验结果之外，在平衡疗效和毒性的过程中，了解患者偏好也同样重要。一项研究表明，患者认为最相关的治疗特征包括：1）治疗的积极作用以及生存和生活质量方面的预期获益；2）治疗的消极作用及其对生活质量的影响；3）对积极作用和消极作用类型和持续时间的不确定性。

理想情况下，患者希望接受疗效高、毒性低、方便且成本低的治疗，然而这些因素通常难以兼顾。一项评估了307例NSCLC患者治疗偏好的在线调研发现，对大多数患者而言，5年OS是最重要的结果，许多患者愿意接受更高的毒性或更不方便的治疗方式，哪怕只为微小（1%）生存的延长；然而34%的受访者还表示，治疗毒副作用对他们的决定有较大影响。患者特征也和治疗决策有关：健康素养更优、受教育程度更高的患者更有可能重视生存，而老年患者则更有可能重视生存和毒性。另一项研究评估了100例患者对OS获益、PFS获益和毒性之间的权衡/选择，结果发现，如果增加的获益仅为PFS而非OS，且伴随毒性增加，51%的患者会拒绝治疗；尽管如此，也有26%的患者即使毒性增加也会为了获得PFS获益而接受治疗。研究还发现，若有6个月的OS获益，71%的患者会接受治疗，即使毒性增加，但如果生活质量受损，21%的患者会拒绝具有OS获益的治疗。总体上，患者对生存获益和毒性的权衡或选择偏好有较大的差异，年龄、教育程度、家庭状况等特征也会影响决策。因此，清晰地与患者沟通、讨论对治疗方案的偏好，以及患者个体如何权衡疗效和毒性，对治疗方案的选择和决策至关重要。

EGFR突变NSCLC患者从全身治疗中取得了更多获益，总体预后显著改善，远超30年前所有NSCLC患者中位OS仅8个月的水平。鉴于肺癌治疗的复杂性（从症状到治疗决策等），在早期治疗阶段，将姑息治疗与全身治疗相结合可带来显著获益，可以改善患者生活质量，为患者和护理人员提供超出肿瘤治疗本身的益处和支持，姑息治疗也可以帮助患者更好地理解预后和治疗目标，有助于做出复杂的治疗决策。

结语

为EGFR突变NSCLC选择一线治疗方案时，需要权衡EGFR-TKI单药、联合策略，同时应进行早期姑息治疗，以便获得更好的生活质量，改善临床症状。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

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