首页 > 文章详情

2025 EHA大咖谈| 张会来教授点评：强强联合，开启新篇，索托克拉与泽布替尼联合方案带来R/R MCL治疗新突破

06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会在意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者，旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种危及生命的B细胞淋巴瘤，兼具侵袭性淋巴瘤进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。索托克拉片（sonrotoclax）是一种新型BCL2抑制剂，旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的BCL2蛋白。研究表明，BCL2蛋白通过抑制细胞凋亡、延长肿瘤细胞的生存时间，从而促进癌症的发生和进展，而BCL2蛋白在MCL中异常高表达。BCL2抑制剂能特异性地结合并抑制BCL2蛋白，重新激活癌细胞的凋亡程序，诱导癌细胞死亡，或将为MCL的治疗带来更多创新选择。

本次2025 EHA大会报告了BGB-11417-101研究的更新数据，结果显示索托克拉联合泽布替尼可为复发/难治性（R/R）MCL患者带来显著的临床获益。【肿瘤资讯】特此对该摘要内容进行梳理，并特别邀请到天津医科大学肿瘤医院张会来教授就该研究成果进行深度解析，详情如下。

摘要号：S234（口头报告）

标题：COMBINATION TREATMENT WITH NOVEL BCL2 INHIBITOR SONROTOCLAX (BGB-11417) AND ZANUBRUTINIB INDUCES HIGH RATE OF COMPLETE REMISSION FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA

中文标题：新型BCL2抑制剂索托克拉（BGB-11417）与泽布替尼联合治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者可带来高完全缓解率

讲者：希门尼斯·迪亚斯基金会大学医院 Raul Cordoba

研究背景

MCL是一种罕见且无法治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，患者通常在初始治疗后会反复复发。Ⅲ期SYMPATICO研究表明，维奈克拉（一种BCL2抑制剂，BCL2i）与伊布替尼（一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，BTKi）的联合方案对R/R MCL患者有一定的疗效，但治疗不耐受性限制了其广泛应用。索托克拉（BGB-11417）是一种新型BCL2i，相比维奈克拉具有更高的选择性和更强的药理活性，且半衰期更短，无药物蓄积。而泽布替尼作为新一代BTKi，具有良好的安全性和疗效，并已获批用于R/R MCL。

研究目的

报告正在进行的BGB-11417-101（NCT04277637）研究中，索托克拉联合泽布替尼治疗R/R MCL患者的安全性及有效性更新数据。

研究方法

R/R MCL患者（接受过≥1线既往治疗）先接受泽布替尼（320mg每日一次或160mg每日两次）治疗8~12周，随后接受索托克拉（80、160、320或640mg每日一次）治疗，直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。通过逐步增加剂量至目标剂量以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险。在160mg和320mg剂量水平进行了剂量扩展。主要研究终点为安全性（CTCAE v5.0）；次要终点为根据Lugano 2014标准评估的总缓解率（ORR）。TLS根据Howard 2011标准进行评估。

研究结果

截至2024年12月6日，共有49例R/R MCL患者入组并接受了联合治疗（索托克拉剂量：80mg，n=6；160mg，n=13；320mg，n=25；640mg，n=5）。其中7例患者处于泽布替尼导入期；42例已开始接受索托克拉治疗。患者中位年龄为68岁（范围45~85岁），34例患者（69.4%）为男性。中位既往治疗线数为1线（范围1~4线）；15例患者既往接受过造血干细胞移植（1例异基因造血干细胞移植，14例自体造血干细胞移植），1例既往接受过CAR-T细胞治疗，3例既往接受过BTKi治疗。

中位随访时间为16.2个月（范围0.6~39.7个月）。索托克拉剂量未达到最大耐受剂量（MTD），选择320mg作为2期推荐剂量（RP2D）。20例患者（40.8%）停用了≥1种研究药物：7例仅停用泽布替尼[PD，n=5，发生在泽布替尼导入期；不良事件（AE），n=2，分别为腹泻和脑膜炎，各1例]；13例停用了联合治疗方案（PD，n=8；AE，n=4，分别为骨髓增生异常综合征、肺炎、腹泻、腹腔脓毒症，各1例；患者退出，n=1）。8例患者因PD死亡（其中4例发生在泽布替尼导入期）。治疗相关不良事件（TEAEs）在≥30%的患者中观察到的有瘀伤、COVID-19、腹泻和中性粒细胞减少症（各占30.6%）。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（20.4%）。未发生实验室或临床TLS。未报告房颤/房扑或心室性心律失常事件。TEAEs导致2例患者死亡（4.1%；肺炎，n=1；腹腔脓毒症[非治疗相关]，n=1）。

在45例可评估疗效的患者中，ORR为77.8%（n=35）；完全缓解（CR）率为62.2%（n=28）（图1）。中位至CR时间为6.7个月；截至数据截止时，89%（25/28）的患者仍处于CR状态。在160mg和320mg剂量扩展队列中（中位随访时间分别为16.2个月和12.9个月），CR率分别为53.8%（7/13）和61.9%（13/21），ORR分别为76.9%（10/13）和76.2%（16/21）。在3例既往接受过BTKi治疗且可评估疗效的患者中，观察到2例部分缓解（PR）和1例PD。

WPS图片(1).png

图1.所有患者中研究者评估的治疗反应的泳道图

总结

索托克拉联合泽布替尼的治疗方案耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，CR率达到62.2%，且在既往接受过BTKi治疗的患者中也观察到疗效。一项进一步评估该联合方案（索托克拉 320mg）的注册性Ⅲ期研究（NCT06742996）正在招募患者。

专家点评

张会来

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
药物成药性评价与系统转化全国重点实验室PI
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
天津市医学会血液学分会常委
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

MCL约占NHL的6%~8%，常侵犯结外部位，兼具侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，且预后较差，中位生存期4~5年。近年来，越来越多靶向治疗药物如BTKi等在MCL中的应用，推动MCL治疗从传统的免疫化学治疗，逐步转化为免疫化疗和靶向治疗的联合或序列治疗，MCL患者的生存期得到了一定程度的改善。但对于免疫化疗和BTKi治疗失败的患者，目前临床上仍无标准的药物治疗方案。患者远期生存率低，预后差，中位OS通常仅为1~2年，且易在短期内出现进展或复发，复发后常面临无药可用的困局，亟需新的治疗选择。

BCL2靶点的发现或为MCL的治疗带来新的希望。有研究表明，BCL2蛋白通过抑制细胞凋亡、延长肿瘤细胞的生存时间，从而促进癌症的发生和进展，而BCL2蛋白在MCL中普遍过表达，且与疾病的侵袭性及不良预后密切相关。BCL2i则是通过结合并抑制BCL2蛋白，重新激活癌细胞的凋亡程序，并降低对正常细胞的损害，或可实现对癌细胞的“精准打击”。

索托克拉作为我国自主研发的新一代BCL2i，旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的BCL2蛋白。实验室和早期药物开发研究结果表明，索托克拉是一种具有特异性的BCL2抑制剂，半衰期短且无蓄积，有望实现深层次的标靶抑制和临床缓解。近期，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式受理索托克拉的新药上市申请（NDA），并已纳入优先审评，拟用于治疗既往接受过CD20单抗和BTKi治疗的MCL成人患者，成为我国首个递交MCL新药上市申请的BCL2i。

此外，得益于BCL2i对细胞凋亡通路的特异性调控，与其他药物在信号通路阻断、凋亡诱导、微环境调节及耐药克服上的协同作用，为血液肿瘤治疗提供了联合方案的理论基础。本研究则进一步探索了索托克拉与泽布替尼的联合治疗方案在R/R MCL患者中的应用价值。泽布替尼是一种高选择性、高效、不可逆BTKi，经过分子结构的优化，能对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制，同时减少了脱靶效应及相关不良反应的发生。目前，其已在美国和中国获批治疗成人R/R MCL。

索托克拉和泽布替尼的强强联合,不仅为R/R MCL患者提供了“高效低毒”的新选择，其作用机制的互补性也为血液肿瘤联合治疗开辟了新思路。从目前的研究数据来看，索托克拉联合泽布替尼的治疗方案耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR为77.8%，CR率达到62.2%，且在既往接受过BTKi治疗的患者中也观察到疗效，为R/R MCL患者带来了新的治疗希望。

参考文献

[1](Abstract release date: 05/14/25) EHA Library. Cordoba R. 06/14/2025; 4159311; S234
[2]Ghielmini M, Zucca E. How I treat mantle cell lymphoma. Blood. 2009 Aug 20;114(8):1469-76
[3]陈万紫,刘庭波.套细胞淋巴瘤患者的生物学特征及预后[J].中国实验血液学杂志,2023,31(6):1726-1732.
[4]陈欢,柳喜洋,常宇,陈子琪,李文琪,张蕾.含BTK抑制剂的化疗方案治疗复发难治套细胞淋巴瘤的疗效及预后分析[J].中国实验血液学杂志,2024,32(1):125-131.
[5]侯理,杨云帆,钟旭姝,牛挺,刘霆.靶向药物联合治疗复发难治套细胞淋巴瘤的方案探讨[J].中国输血杂志,2020,33(1):38-41.
[6]查永骏,杨灿,白海云,钟利.新型大环Bcl-2抑制剂的设计合成及生物活性评价[J].中南药学,2024,22(6):1528-1536.
[7]Preclinical characterization of BGB-11417, a potent and selective Bcl-2 inhibitor with superior antitumor activities in haematological tumor models. Cancer Res 15 August 2020; 80 (16_Supplement): 3077. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-3077
[8]杨璐,游静茹,陈雅洁,侯勇哲,白海.BCL-2抑制剂维奈托克在血液系统恶性肿瘤治疗中的应用研究进展[J].山东医药,2022,62(29):103-107.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-tong