乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，其发病率也居我国女性恶性肿瘤之首。在与疾病的较量中，我们欣喜地看到中国研究者与药企以高昂的创新热情和不懈的探索精神携手并进，共同推动新药研发的发展。目前，“中国原研”正以前所未有的速度擘画着全球肿瘤研发宏伟版图，在创新浪潮中，我们不仅见证了“First-in-Class”和“First-in-Human”药物的诞生，同时也欣喜地看到了“剂型改良”所开启的“老药焕新”崭新篇章，两条创新道路齐头并进，为临床实践源源不断输送着新动能，共同引领着乳腺癌诊疗的升级。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授不仅身任肿瘤内科主任医师，同时兼I期临床试验病房医疗主任，他不仅拥有丰富的临床经验，在临床早期研究领域同样建树颇丰。
【肿瘤资讯】在此邀请张剑教授多方位、多角度解析我国当下临床“原研新药”格局，并从研究者视角分享在早期临床研究探索之路上的深刻感悟与心得体会。
本期特邀专家——张 剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院 临床研究中心主任
中国医药教育协会 肿瘤药物临床研究专业委员会 主委
中国老年保健协会 肿瘤防治与临床研究专业委员会 主委
长江学术带 乳腺联盟 YBCSG 主委
上海市抗癌协会 肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会 乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
中国研究型医院协会 乳腺专业委员会青委会 副主委
中国妇幼健康研究会 乳腺癌防治研究专业委员会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
CSCO 肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委中国康复医学会 肿瘤康复专业委员会 常委
CSCO 乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会 肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文80余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol、STTT、ACS Nano等）
东方智慧，普世共享
中国创新擘画全球研发新版图
张剑教授：在过去很长一段时间内，中国在创新肿瘤药物的研发方面相对落后，很大程度上依赖进口药物。但随着越来越多的研究人员投身肿瘤，尤其是乳腺癌诊疗领域的研发，为我国肿瘤诊治水平带来了“升级”。在研究者的努力下，许多自主研发的创新药物也应运而生，大大提高了我国临床中药物的可及性和可负担性。我们乐见创新药企正逐步加大研发投入，积极探索和创新。目前，中国在肿瘤创新药领域已基本从“跟跑”进入“并跑”阶段，相信未来必将实现“领跑”。
以HER2阳性乳腺癌领域为例，我国自主研发的HER2靶向ADC药物瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）近日喜获肺癌适应症批准。在乳腺癌治疗方面，该药在复旦大学附属肿瘤医院开展的FASCINATE-N研究[1]，无疑开辟了ADC药物在乳腺癌新辅助治疗领域的新篇章。该研究深入探索了瑞康曲妥珠单抗的潜力，研究共纳入18岁以上II至III期HER2阳性患者，并按1:1:1的比例随机分组，分别接受SHR-A1811单药、SHR-A1811联合比罗替尼以及传统PCbHP组合方案治疗。结果显示，三组的病理完全缓解（pCR）率无统计学差异[1]。同时，这款HER2靶向的第三代ADC药物也展现出良好的安全性[1]。
相信随着更多III期临床研究的介入，SHR-A1811在乳腺癌治疗领域前景可期，有望获批新兴适应症。值得注意的是，该研究通过FASCINATE-N平台（基于"复旦分型"的精准新辅助治疗平台）实施，相信为乳腺癌新辅助治疗研究提供了更加高效的新范式。
目前，SHR-A1811已在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胆道癌、卵巢癌、宫颈癌等多个瘤种中获得了八项国家药监局突破性治疗药物认定[2]。这不仅标志着国家药品监督管理局对中国创新药价值和前景的高度肯定，也传达了对本土原研药的深厚期待。这样积极的信号无疑将进一步加速中国医药创新，为其发展注入了强劲的动力。
除了HER2阳性领域，HR阳性乳腺癌领域同样也表现不俗。例如，我国自主研发的首款CDK4/6i达尔西利就备受关注。事实上在达尔西利问世之前，HR阳性乳腺癌患者在使用CDK4/6i时，主要依赖进口产品，居高不下的价格严重阻碍了其临床的广泛应用。鉴于CDK4/6i被公认为内分泌治疗的标准联合用药，这曾导致能从这款药物中获益的患者十分有限，曾经临床使用率仅为约10%。然而随着达尔西利的上市，以及原研药物价格的进一步降低，CDK4/6i的临床应用日益普及。目前，该类型患者中，使用此类药物的比例已提升至90%以上。
当然，在原研创新方面，达尔西利还引入了哌啶结构，从而消除了谷胱甘肽捕获的风险。这种优化策略对降低肝毒性产生了一定的益处。此外，达尔西利对CDK9基本没有作用，其以腹泻为主的胃肠道反应更易于管理[3]。基于两项关键性III期临床研究（DAWNA-1和DAWNA-2），达尔西利已获NMPA批准，获得了 HR阳性晚期乳腺癌一线、二线适应症，同时也获得了CSCO指南与NCCN指南的一级推荐[3]。
在此过程中， CDK4/6i临床应用中“前移”的可能性也是学术界关注的一大热点。尽管CDK4/6i在新辅助治疗中的价值有限，但在早期高危人群的强化辅助治疗方面，随着monarchE和NATALEE等国际临床研究的相继告捷，我国原创研究是否能提供新兴证据备受期待。基于这一背景，DAWN-A研究[4]应运而生，并在今年刚刚结束的ASCO会议上交出了一份令人满意的答卷。研究结果提示，达尔西利强化辅助治疗显著改善了iDFS[4]，有效填补了国产原研CDK4/6i在该领域的空白。
当然，这些仅是国产原研众多创新成果中的微小缩影。实际上，国内创新药的突破不计其数，如特瑞普利单抗在TNBC一线治疗适应症的获批，以及TROP2靶向药物芦康沙妥珠单抗在TNBC领域的获批。这些都充分体现了中国药企勇于探索、不断创新、持续优化的精神，以及对填满乳腺癌患者未被满足医疗需求的坚定承诺。我们非常期待中国原研药企的创新能力能真正从“模仿”走向“引领”，实现华丽转身，为全球乳腺癌治疗贡献中国智慧和力量。
匠心巧“递”，辉煌进阶
“老药焕新”引领肿瘤诊疗全新格局”
张剑教授：毋庸置疑，且此类“别样”创新支点在推动着乳腺癌治疗水平的提升上日益发挥着重要作用。尽管中国原研新药的研发实力已比肩国际，但新药研发之路固有的高投入、长周期和低成功率导致其崎岖坎坷的本质不会变。因此，我们在期待“明星款”突破性新药出现的同时，不应忽视传统老药的临床价值。对老药进行创新性改良也是重要的创新途径，新药研发与老药改良两条道路齐头并进，才能更好地为乳腺癌治愈提供更多的机会。
经典老药的改良已有诸多成功案例。比如，可通过制剂创新和给药系统升级，将速释剂型改良为缓释剂型，将注射剂改为口服剂，这些改进可助于提高患者用药的便利性和依从性。同时，纳米粒、微球、脂质体这些新型递送系统的应用，能增强药物的靶向性，降低脱靶效应，最终实现药物的平稳的缓慢的释放，带来更长的半衰期，更契合我们临床的治疗需求，为乳腺癌治疗带来了升级。
从传统紫杉醇到白蛋白结合型紫杉醇，堪称一个典型改良案例。传统紫杉醇常引起部分患者的超敏反应，而白蛋白结合型紫杉醇则巧妙地利用纳米技术，将疏水性紫杉醇与人血白蛋白载体结合，从而大幅减少了超敏反应的发生。更重要的是，与传统紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇的输注时间显著缩短，且药物在肿瘤组织中的分布更为集中，为患者带来了更多临床获益。这种剂型的升级使传统紫杉醇焕发新生，成功实现了“老药新用”。
此外，多柔比星到多柔比星脂质体的转变，也在晚期乳腺癌治疗中展现了确切疗效，并显著降低了恶心呕吐的发生率[5]。目前，表柔比星脂质体也正在开发中，未来还有更多脂质体技术应用于药物研究。这些剂型上的创新，使得我们整体的治疗方案更加精准、更加安全，并为肿瘤治疗提供了重要的可替代选择。
在内分泌治疗领域，对于绝经前或未绝经的HR阳性或阴性患者，GnRH激动剂这类药物是抑制卵巢功能、降低雌激素水平、从而提升治疗疗效的重要选择。对于部分在化疗前有卵巢保护需求的患者，GnRH激动剂更是关键的临床用药之一。其中，戈舍瑞林因其较强的受体亲和力及较高的持续维持率而广泛使用[6-7]。然而，传统的戈舍瑞林由于其特殊的分解过程，常常导致缓释过程波动较大，持续性受到影响[8-10]。为解决这一难点与痛点，我国民族企业突破海外多年的技术垄断，通过微球技术实现剂型升级。升级后的戈舍瑞林微球血药浓度平稳，药物释放持久，治疗体验更为友好，有效降低了雌激素抑制“脱节”的潜在风险[11-12]，显著改善了患者的用药体验。
一项针对中国绝经前乳腺癌患者的III期303研究[13]证实，相比于传统的戈舍瑞林植入剂，微球制剂的去势失败比例更低，这充分验证了剂型升级的临床价值。目前，该剂型改良后的戈舍瑞林微球已获批2.2类新药，并成功纳入2025年国家医保，提示着疗效优良的戈舍瑞林微球的临床可及性将进一步提高，为HR阳性乳腺癌的内分泌治疗提供了坚实保障。
以上案例都体现了剂型的创新。因此，再次回到这个问题，创新不仅限于新型的、甚至是“First-in-Class/Human”药物的创造和研发，它还包括对原有药物的改良、剂型的升级，这些都是创新的重要组成部分。
筚路蓝缕，玉汝于成
早期临床研究“苦”与“乐”之谈
张剑教授：早期临床研究在全国范围内都备受关注。在早期研究阶段，我们的核心任务是尽快确定药物进入II期或III期研究的推荐剂量，并详细评估其安全性、耐受性以及药代动力学特点。甚至在这一阶段，我们需要识别出潜在的适应症人群，为药物未来的上市注册拓展更大的空间。
当然，早期临床研究中出现的副反应也是需要密切关注的一个方向。无论是靶点相关的毒性还是非靶点毒性，我们都需要探索如何有效管理，并建立合理的毒性管理策略，为后续的II期和III期临床研究做好储备。这些都是早期临床研究必须完成的课题。
早期临床研究虽然充满挑战，但也伴随着独特的收获。在探索过程中，我们会深入积累对新药特性的理解，并比一般人更早地对药物的管理模式进行探索，在药物真正上市前能获得第一手资料。同时，我们在毒副反应控制方面也将积累更多经验，为本院在内的众多医院在安全性管理方面提供更丰富的经验。
当然，我们都希望所有早期临床研究都能顺利进入II期和III期，但事实并非总是如此。早期临床研究在逐级推进过程中，也面临着较高的失败率。随着我们对精准治疗的深入理解和对药物设计的进一步关注，这种失败率已有所降低。但总体而言，它仍然是一个高投入、回报率相对较低的体系。所有投身早期临床研究的研究者都有一个共同的目标：希望能够让真正有价值的药物获批上市，让在其适应症范围内、在合适的患者身上发挥最大益处；同时，也要避免让无效药物投入临床应用。因此，我们常说早期临床研究是一门艺术。
在全国各地的诸多中心，开展早期临床研究的专家不胜枚举。展望未来，我们衷心希望大家能够精诚合作，互通经验，共同为中国创新药物的研发创造更多机会。当然，我们也十分期待更多交流平台的建立，让民族药企、研究者、临床医生、患者，乃至政府监管部门和社会相关组织，都能够协同并进。通过各方努力，研发出更多升级换代的药物，共同促进包括乳腺癌在内的多种实体瘤的治疗水平的提升。最终为全力迈向“健康中国2030”规划纲要的宏伟蓝图，贡献一份应有的力量。
[1]Li, J. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase II trial. Annals of Oncology, 2025.
[2]国家药品监督管理局官网。
[3]秦莉莉,张少华,宋 华, 等人. 达尔西利在乳腺癌治疗中的研究进展.临床肿瘤学杂志. 2024;29(1):90-94.
[4]Zhi-Ming Shao. Dalpiciclib (Dalp) plus endocrine therapy (ET) as adjuvant treatment for HR+/HER2– early breast cancer (BC): The randomized, phase 3, DAWNA-A trial.2025 ASCO,abstract 515.
[5]赵辉, 王秋梅, 冯跃庆. 改良多柔比星脂质体 TAC 方案治疗 HER2 阴性乳腺癌的临床研究. 现代药物与临床. 2022;37(8):1793-1799.
[6]Asian Journal of Andrology, 2008, 10(4): 525-534.
[7]中南药学,2024,22(9):2460-2465.
[8]Li, Xuebing, et al. Materials Horizons 11.12 (2024): 2820-2855.
[9]Qi, Pan, et al. Molecular pharmaceutics 16.8 (2019): 3502-3513.
[10]Wang, **aoyi, and Diane J. Burgess. Advanced Drug Delivery Reviews 178 (2021): 113912.
[11]Yutong, Mao, et al. "Pharmacological and toxicological studies of a novel goserelin acetate extended-release microspheres in rats." Frontiers in Pharmacology 14 (2023): 1125255.
[12]Yao, Shenglian, et al. "Drug-nanoencapsulated PLGA microspheres prepared by emulsion electrospray with controlled release behavior." Regenerative biomaterials 3.5 (2016): 309-317.
[13] 邵喜英, 张清媛, 牛钊峰, 等 . LY01005 和诺雷得®治疗绝经前乳腺癌的多中心随机对照III期临床研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(4): 335-344.
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