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2025 ASCO｜首个KAT6靶向疗法迈向III期：PF-07248144为CDK4/6耐药乳腺癌患者提供新希望

05月25日

编译：

来源：肿瘤资讯

专场：乳腺癌

摘要号：1020

摘要类型：快速口头报告摘要

英文标题：Dose optimization of PF-07248144, a first-in-class KAT6 inhibitor, in patients (pts) with ER+/HER22 metastatic breast cancer (mBC): Results from phase 1 study to support the recommended phase 3 dose (RP3D).

中文标题：首个KAT6抑制剂PF-07248144在ER+/HER2阴性转移性乳腺癌中的剂量优化：I期研究结果支持III期推荐剂量的确定

第一作者： Patricia LoRusso，美国耶鲁大学医学院

研究内容

背景

PF-07248144 是一种首创（first-in-class）、选择性抑制KAT6（赖氨酸乙酰转移酶）催化活性的口服小分子药物。KAT6参与调控染色质结构和基因表达。本研究为I期临床试验扩展阶段，旨在探索PF-07248144在ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌（ER+/HER2- mBC）患者中的最佳III期推荐剂量（RP3D），并评估其与氟维司群（fulvestrant, FUL）联合使用的安全性与疗效。

方法

研究纳入既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗（ET）后进展的ER+/HER2- mBC患者，共107例，接受以下方案之一：
• PF-07248144单药每日5 mg（QD）
• PF-07248144每日5 mg联合FUL
• PF-07248144每日1 mg联合FUL

患者在各队列中至少随访6个月。主要终点为安全性与耐受性（根据CTCAE v5.0标准），以及推荐扩展剂量（RDE）的选择；次要终点包括抗肿瘤活性（依据RECIST 1.1）、药代动力学（PK）、药效学（PD）以及预测性生物标志物分析。

结果

PF-07248144的5 mg每日一次（QD）剂量在单药和联合FUL治疗中，均被确认为推荐扩展剂量（RDE），其依据包括安全性、PK、PD以及抗肿瘤活性。1 mg QD联合FUL虽为较低剂量，但在达到充分药效指标抑制的同时展现出可区分的安全性与血药浓度，因此作为辅助参考剂量进行评估。

在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件为味觉障碍，分别在5 mg组和1 mg组中发生率为83.7%和89.7%。最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少，其中5 mg组3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为39.5%和7.0%，而1 mg组分别为20.7%和0%。所有中性粒细胞减少事件均可通过剂量调整管理，且未观察到发热性中性粒细胞减少。整个研究中未报告药物相关性肺炎。

在疗效方面，PF-07248144联合FUL在不同剂量下均展现出临床活性。5 mg组的客观缓解率（ORR）为37.2%（95% CI：23.0–53.3），中位缓解持续时间达15.8个月（范围9.2个月至未达到），临床获益率为55.8%，中位无进展生存期（PFS）为10.7个月（95% CI：5.3–13.8）。相比之下，1 mg组的ORR为24.1%（95% CI：10.3–43.5），缓解持续时间为4.6个月，临床获益率为37.9%，PFS为3.6个月（95% CI：1.8–5.6）。两组患者的基线特征相似，分别接受了中位随访21.9个月（5 mg组）和11.0个月（1 mg组）。

结论

本研究在充分评估两种不同药代特征剂量的安全性、疗效和生物标志物数据基础上，明确推荐PF-07248144每日5 mg联合FUL作为III期临床试验的推荐剂量（RP3D）。该剂量展现出可接受的毒性管理和有前景的临床活性，特别是在CDK4/6i与ET治疗后进展的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者中，满足临床迫切需求。后续将开展关键性III期研究。

临床试验注册号： NCT04606446

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

05月26日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

05月25日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

PF-07248144每日5 mg联合FUL作为III期临床试验的推荐剂量（RP3D）

05月25日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅