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例证菁英——横结肠腺癌患者使用rhTPO升板疗效不佳，换用罗普司亭N01后PLT迅速升高且疗效稳定

05月09日

整理：肿瘤资讯

消化道肿瘤作为一种系统性疾病，是全球范围内公共卫生面临的重大挑战，其中结直肠癌已经成为我国发病率第二的恶性肿瘤，严重威胁国民健康^1,2。除传统的手术与放化疗外，随着诊疗技术与治疗手段的不断丰富，靶向、免疫治疗以及联合治疗策略的应用为患者带来了更佳的生存获益。然而，无论是放化疗还是靶向免疫治疗均可能增加患者血小板减少症等骨髓抑制的发生风险。循证医学证据显示，肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）在抗肿瘤治疗患者中的发生率高达21.8%。CTIT不仅会增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，甚至可能危及患者生命；还可能导致治疗剂量强度降低、推迟治疗时间，甚至被迫中止治疗，从而影响抗肿瘤疗效，对患者长期生存产生负面影响³。然而，传统的管理手段如血小板输注和rhTPO等在疗效、经济和安全性方面均存在一定局限性，因此，亟需更高效、安全、经济的CTIT干预方案以保障结肠癌患者抗肿瘤治疗的顺利进行并实现更优的临床获益。

本期将分享一例横结肠腺癌患者抗肿瘤治疗期间使用rhTPO升板疗效不佳换用罗普司亭N01后成功实现PLT稳定提升的治疗经验，以期为罗普司亭N01在结肠癌支持治疗中的临床应用提供更多参考。

病例讲者

姚春萍

副主任医师

山东第一医科大学第一附属医院肿瘤放疗科
中华医学会放射肿瘤分会姑息治疗学组委员
山东省微量元素科学研究会中老年健康分会副主任委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会常委
山东省研究型医院协会放射肿瘤学分会委员
山东省疼痛医学会肿瘤放射治疗委员会委员
山东省老年医学学会第一届放射治疗专业委员会委员

病例概况

基本信息

患者男性，62岁

现病史：2021年电子肠镜显示横结肠占位，活检病理显示（横结肠）符合腺癌，于11月9日全麻下行“右半结肠根治术+肠粘连松解术”，术后病理显示：1、肿瘤位于横结肠，肿瘤大小与面积为2cm×1.5cm，厚0.5cm；2、肿瘤肉眼类型为浸润溃疡型，组织类型为管状腺癌，中分化；浸润深度T4a，穿透脏层腹膜；3、无癌旁病变、穿孔、淋巴管及神经浸润有脉管浸润；4、肿瘤未侵犯切线，近切线15cm、远切线4cm；5、淋巴结转移情况：肠壁一站（14个）、二站（5个）、“大网膜”（2个）淋巴结未查见癌；6、慢性阑尾炎，阑尾增生性息肉；7、PTNM分期为pT4aN0Mx。免疫组化显示：Syn（-）、Her2（0）、BRAF（-）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+）、D2-40（显示淋巴管内癌栓）、CD34（未显示血管内癌栓）；因肿瘤细胞呈DNA错配修复基因MSH2、MSH6、MLH1、PMS2正常染色模式，提示肿瘤为散发性。患者于术后继续接受了4周期卡培他滨单药化疗。2023年2月因间断粘液脓血便4年余至我院接受进一步治疗。2023年2月20日PET/CT显示：1、右半结肠根治术后，术区见高密度吻合器影；2、腹腔（右肾门-右肾下极水平前方腹壁下）、盆腔（直肠旁）多发大小不等淋巴结，代谢增高，SUV max 2.5-9.8，符合淋巴结转移表现；3、腹部胃充盈可，盆腔见少量积液；4、脑内多发缺血、梗死灶；5、双肺小结节灶，未见代谢，建议CT年度随诊；右肺下叶囊状低密度灶，未见代谢，考虑支气管扩张或囊肿；符合右肺下叶部分支气管扩张并感染表现，双肺少许纤维灶；6、肝脏小囊肿，双肾多发囊肿；7、前列腺增生、钙化灶。

既往史：“右侧腹股沟疝术”2年余，“结肠息肉”术后8年余。

个人史：无异常。

家族史：否认家族性遗传代谢病史及恶性肿瘤病史。

临床诊断

转移性结肠癌，多发淋巴结转移，横结肠腺癌术后，pT4aN0Mx

治疗过程

抗肿瘤治疗

2023年2月22日排除化疗禁忌后开始行“贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶”3周期；

2023年5月排除放疗禁忌后开始行直肠旁转移灶姑息放疗,具体放疗计划为PTV：5600cGy/200cGy/28f，同步卡培他滨化疗；随后继续行“贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨”3周期；

2023年9月至2024年5月行靶向联合化疗维持治疗，具体治疗方案为：贝伐珠单抗400mg+卡培他滨1.5g d1-14。

支持治疗

维持治疗期间于2024年4月9日开始给予患者重组人血小板生成素（rhTPO）连续3天以提升患者血小板计数（PLT），随后分别于5月7日、5月10日、6月4日、6月11日和6月18日继续给予患者rhTPO进行升板干预，共计6周期，每周期使用重组人血小板生成素注射液3-6支，共计25支。在近80天的rhTPO使用期间升板效果不理想，血常规复查结果显示患者PLT并未得到有效提升，期间出现持续下降的情况，6月25日患者PLT为34×10⁹/L（图1、2）。

图1 患者2023年2月8日至2024年4月20日血小板计数变化曲线

图2 患者2024年5月21日后血小板计数变化曲线

2024年6月28日骨髓穿刺显示：1、骨髓增生程度较低下；2、粒细胞与红细胞比例轻度降低且红系增生略占优势；3、粒、红细胞各阶段细胞均可见，但以成熟阶段细胞为主，幼稚细胞未见明显增生；4、巨核细胞中个别单圆核巨核细胞散在分布；5、淋巴细胞局灶增生。

2024年6月28日与7月5日分别给予患者罗普司亭N01 250μg进行升板干预，随后仅注射两次罗普司亭N01，即仅12天，患者PLT便恢复正常，随后于8月9日和9月11日继续2次给予罗普司亭N01 250μg，共计4次，期间患者PLT逐渐恢复正常，并且稳定在100×10⁹/L以上（图3、4）。

图3 患者2024年6月25日至8月27日血小板计数变化曲线

图4 患者2024年8月27日至10月27日血小板计数变化曲线

治疗心得

本例患者确诊为横结肠腺癌（pT4aN0Mx期）。结合既往术后病理、免疫组化结果与2023年影像学检查结果，在排除患者化疗与放疗禁忌后，我们选择首先行靶向联合化疗治疗3周期，具体为“贝伐珠单抗+奥沙利铂+氟尿嘧啶”，治疗期间血常规复查结果显示患者多次出现血小板计数减少的情况，但程度较轻；于是在完成3个周期治疗后继续行直肠旁转移灶同步放化疗，具体放疗计划为PTV：5600cGy/200cGy/28f，并同步联合卡培他滨化疗；放化疗结束后患者进一步接受了“贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨”靶向联合化疗3周期治疗。上述治疗顺利实施后，为进一步巩固疗效，我们选择自2023年9月至2024年5月给予患者靶向联合化疗维持治疗，具体治疗方案为“贝伐珠单抗400mg+卡培他滨1.5g d1-14”。

在维持治疗期间我们选择于2024年4月9日开始给予患者重组人血小板生成素（rhTPO）进行升板干预，在为期近80天的rhTPO使用期间rhTPO疗效不佳，血常规复查结果显示患者PLT未能得到有效提升，反而出现了PLT持续下降的情况，并且在6月25日后甚至出现了3-4级严重血小板减少，结合骨髓穿刺结果，我们发现尽管该例患者红系增生较粒细胞略占优势，但整体骨髓增生程度较低且幼稚细胞未见明显增生。鉴于rhTPO干预效果不佳，于是我们选择在2024年6月28日开始换用罗普司亭N01 250μg进行升板治疗，仅2次注射后即12天内患者PLT便得以恢复正常，并且在后续治疗期间（共计注射罗普司亭N01 4次）患者PLT稳定维持在100×10⁹/L以上，未再次出现严重血小板减少。

整体而言，本例患者的治疗经验显示，相较于rhTPO，罗普司亭N01在提升血小板计数方面更具优势，并且起效更快疗效更稳定。此外，从经济成本角度来看，患者使用罗普司亭N01相较于rhTPO更具有成本效益优势，不仅有效降低了患者的治疗费用而且不占用医保资金。

本文由张建东教授、牛作兴教授、王彩霞教授、杨哲教授担任点评专家，文章以非商业研究及教育为目的，不用作商业用途，欢迎阅读、分享！

专家点评

铂类及氟尿嘧啶类药物是消化道肿瘤常用的化疗药物，这些药物可能通过多种机制导致血小板减少症的发生。此外，由于消化道肿瘤患者体能状态（PS）普遍较差，且治疗周期较长，往往还需联合放疗，特别是当放疗靶区涉及盆腔时，骨髓受照射面积较大，可能进一步加重骨髓抑制并增加血小板减少的发生风险⁴。对于重度血小板减少患者，输注血小板是最快、最有效治疗方法，但其疗效短暂、属于非通用方案，且长期输注还存在其他安全隐患。而rhIL-11和rhTPO尽管同样可用于CTIT管理，但在疗效和安全性上也存在一定局限，长期应用患者经济负担较重。上述病例中体现的罗普司亭N01的良好疗效与经济效益则为临床管理结肠癌患者抗肿瘤治疗期间的血小板减少症提供了新的可行方案，但更具体的应用策略尚需进一步的循证医学研究支持。

专家点评

严重的骨髓抑制不仅可能降低患者对肿瘤治疗的耐受性和敏感性，而且还会导致抗肿瘤药物的剂量减少、治疗周期延长或中断等不良后果，从而降低治疗效果，促进疾病的进展，降低患者生活质量，同时也会增加患者的经济负担，对患者预后产生不利影响。此外，血小板减少症的诊断还可能增加肿瘤患者的焦虑和恐惧感，因此血小板减少症的积极管理对于保障患者治疗获益与生活质量具有重要意义。值得注意的是，肿瘤治疗相关血小板减少症的发生存在较高的异质性，其严重程度可能随着治疗疗程的累加而加重，因此，在制定CTIT管理策略时需要综合考虑患者自身因素、肿瘤因素以及治疗相关因素等以实现更精准化的临床管理⁵。基于上述病例的诊疗经验，第二代TPO-RA罗普司亭N01作为长效TPO-RA，不仅是NCCN指南中血小板减少症管理唯一具名推荐的TPO-RA类药物⁶，其独特优势还可使CTIT患者快速、有效升板，每周给药1次，更方便经济，且安全性更优。

专家点评

CTIT的主要干预措施包括输注血小板和促血小板生长因子，其中血小板输注仅适用于严重CTIT患者并非理想的长期管理策略。重组人血小板生成素（rhTPO）研究表明可缩短血小板减少的持续时间，提高血小板最低值，并且还可显著缓解辐射引起的造血祖细胞克隆形成和造血重建能力的降低，改善急性骨髓抑制与长期的骨髓损伤4，但rhTPO却存在一定的中和抗体风险。基于此，第二代长效制剂罗普司亭N01与内源性TPO无同源序列，克服了rhTPO产生中和抗体的不足，临床使用安全性更好。还有研究表明，对于接受贝伐珠单抗的患者，在发生急性重度血小板减少症且输注血小板、激素和免疫球蛋白治疗均无效的情况下，采用罗普司亭还可有效阻止血小板计数的继续下降并使其逐渐恢复至正常范围4。此外，rhIL-11和rhTPO的长期应用不仅经济成本较高，而且还会占用部分医保资金。由此，在结肠癌CTIT管理中，罗普司亭N01作为长效制剂每周1次皮下注射非常方便，是更经济、更高效的治疗选择，具有广阔的应用前景，但未来仍需进一步研究其在更早期干预中的疗效与安全性，以优化抗肿瘤治疗相关CTIT的管理策略。

专家点评

化疗联合放疗（包括同步放化疗）可以有效提高恶性肿瘤患者的生存率和生存质量，但放化疗联合使用同样会增加血液系统毒性，导致血小板计数的急剧下降5，进而影响患者治疗安全。循证显示，实体瘤患者同步放化疗后血小板开始下降较早，下降至最低值的时间较单纯化疗有所提前，并且血小板下降程度更明显。此外，多药联合治疗在提高抗肿瘤疗效的同时，也会加重骨髓抑制风险。尤其是铂类等骨髓抑制性较强的化疗药物，在联合使用时可能导致骨髓功能进一步受损，增加血小板减少的发生风险。因此，在制定放化疗方案时，需充分评估患者的血小板减少风险，并结合个体实际情况采取合理的预防和管理措施，以降低治疗相关血液毒性，保障患者的治疗获益。与此同时，目前对于靶向治疗药物引起血小板减少症的机制研究较少，因此，未来在血小板减少症的病理生理机制方面也仍需进一步深入探索以期实现更精准的治疗干预。

本文内容不可替代专业医疗建议、诊断或治疗仅用于大众获取疾病和健康方面的知识科普不能用于自我诊断病情，所有内容仅供参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

05月15日

韩月仙

寿阳县人民医院 | 肿瘤内科

罗普司亭升血小板有重要功能