【丁培荣教授讲难治性肠癌】系肿瘤资讯于2023年8月开展的专栏，本专栏将具有代表性的难治性肠癌病例讨论部分搬到网络进行连载，旨在为全国肿瘤医生提供一个学习平台，深化对难治性肠癌诊断和治疗的理解，将最新的科学研究和临床证据结合到日常实践中，最终造福为广大的肿瘤患者。
导读
1）病例简介：本文报告一例MSI-H横结肠癌根治术后腹膜转移患者的治疗经过。患者通过双抗+化疗/靶向方案治疗及三次腹膜减灭手术，最终达到了NED，并获得了长期生存。
病史简介
1）病史摘要：
a) 初诊时间：2021-09
b) 患者，女，56岁，因“横结肠根治术后腹腔及肝转移”就诊
c) 2018-10因“大便习惯改变5月”至当地医院就诊。完善相关检查，考虑非转移性左半结肠癌，遂于当地医院2018-10-23行机器人辅助下左半结肠癌根治术（左半结肠切除术+输尿管周围粘连松解术+盆腔黏连松解术+肠黏连松解术+皮瓣修整术）。术中探查，未见腹水，肝胆胃小肠未见明显异常，降结肠及乙状结肠系膜及盆腔筋膜未见肿大淋巴结，肝脏表面未见明显结节，肿瘤位于横结肠近脾曲，大小7X5cm，侵破浆膜层。术后病理示：高至中分化腺癌，部分为粘液腺癌，pT4N0M0，dMMR(未见具体病理报告单)。2018-11-19至 2019-03-15予以伊立替康+替加氟+亚叶酸钙术后辅助化疗，共6次，耐受可。2019-08-30 外院行全腹 CT 示：子宫直肠间隙及附件区多发结节及肿块影，考虑肿瘤转移可能。基因检测提示：MSI-H，遂于2019-08-30至2021-09-07行PD-1抗体治疗，期间规律复查CT，治疗效果评价为SD。2021-09-14外院行PET/CT示：子宫直肠陷窝两枚糖代谢增高的囊实性肿块,考虑转移瘤可能性大；2、腹腔腹膜后及双侧腹股沟区小淋巴结考虑反应性增生；3、考虑肝S6段包膜下结节考虑良性结节；4、双侧腋窝、双肺门、纵隔小淋巴结考虑淋巴结反应性增生。
d) 既往史：2017 年外伤导致左眼角膜破裂、失明。
e) 家族史：姐姐、侄儿横结肠癌，具体不详。
f) 查体：浅表淋巴结（-），腹软，无压痛、反跳痛，无肌紧张，未触及腹部包块，肝脾肋下未触及。阴道指诊可于后穹隆左侧触及肿物压迫，质韧，阴道黏膜正常。肛门指诊盆底左侧可触及该肿物压迫直肠，大小5X6cm，质韧，直肠黏膜光滑，指套无染血。
2）初诊印象（initial impression）：
横结肠癌术后腹膜转移免疫治疗后 pT4N0M1c MSI-H
完善检查
影像学检查：
2021-09-26 胸腹盆平扫+增强CT提示：横结肠癌术后改变，术区未见肿瘤复发征象。脾周、胰周、肠系膜多个结节，考虑转移。部分腹膜稍增厚（左隔下明显），腹膜种植？子宫直肠间隙肿块，考虑转移。余未见明显转移征象。（图1）。
图1 2021-09-26 胸腹盆CT平扫+增强
丁培荣教授查房分析1
意见：患者目前考虑为横结肠癌术后腹膜转移，接受了2年的抗PD-1治疗，治疗期间规律复查，治疗效果评价为SD。外院PET-CT提示子宫直肠陷窝两枚糖代谢增高的囊实性肿块,考虑转移瘤可能性，我院复查提示，腹膜转移主要局限在盆腔，邻近直肠和子宫，较PET-CT新见脾周、胰周、肠系膜多个结节，可疑转移。目前患者一般情况可，手术耐受性好，PCI<10分，建议进行腹腔探查，评估R0手术的可能性，争取达到NED。
第一次减灭手术治疗
1) 手术：2021-10-29行 Dixon+全子宫附件切除+腹腔肿物切除+大网膜切除+腹腔粘连松解术。
2) 术中探查：腹腔内小肠及其系膜与网膜、腹壁粘连严重，乙状结肠处发现结节（1枚，质韧，大小约1*1cm）；十二指肠 Treiz 韧带处（1枚，胶冻状结节，大小约1*1cm）；左侧脾窝、脾下极、左隔下结节（各1枚，质硬，大小约0.5*0.5cm），均切除送检，并完整切除大网膜组织。道格拉斯窝可触及种植转移肿瘤，大小3*5cm，质硬，固定，与直肠前壁、双侧卵巢、子宫体颈部粘附紧密，肿瘤呈胶冻状，浸润至子宫、直肠周围无法分离。完整切除子宫、双侧附件，于腹膜反折下方 2cm 处切制闭合直肠。
术后病理示:（乙状结肠系膜结节）未见癌。（肠大体）粘液腺癌,符合肠腺癌来源伴治疗后改变，肿瘤侵袭至肠壁外膜层及固有肌层，并累及右卵巢，子宫内膜呈老年萎缩性改变,宫颈粘膜慢性炎，左右输卵管未见癌。（Treiz 韧带结节）未见癌。（左侧脾窝腹壁结节）未见癌。（大网膜） 见癌。（脾下极结节） 符合粘液腺癌。（肿瘤 （脱落））符合粘液腺癌伴治疗后改变。（左隔下结节）符合粘液腺癌。
免疫组化: MLH1（-），PMS2（-），MSH2 （+），MSH6 （+），HER2-G （0），BRAF （-），ER （-），PR （-），WT1 （-）
减灭术后免疫治疗
1) 术后复查：2021-12-06我院胸腹盆CT平扫+增强示：乙状结肠-直肠术后改变，子宫及双侧附件术后缺失，术区周围斑片状影，考虑术后改变可能，未见肿瘤复发征象：脾脏前缘、肠系膜多个结节，考虑转移可能，较前稍增大；肝S6 旁结节，较前相仿，可疑转移。
2) 术后治疗：
2021-12-09 至2022-02-10 予行 PD-1抗体+CTLA-4 抗体（ipilimumab 50mg）联合免疫治疗4 程，过程顺利，耐受可。
2022-03-03至06-17 于予行 PD-1抗体免疫治疗6程，过程顺利，耐受可。
3) 治疗期间复查：2022-05-26于我院复查胸腹盆平扫+增强CT示：术区未见肿瘤复发征象。胰尾旁、肠系膜结节,考虑转移可能。治疗效果评价为SD（图2）。
4) 基因检查：2022-06-06 二代测序检测结果:肿瘤突变负荷高 （TMB-H，37.44 Muts/Mb）微卫星稳定（MSS），靶向用药相关基因变异: RECQL4p.Q819*3.4%，KRAS p.K117N 3.1%ATM p.D2016G 27%。
丁培荣教授查房分析2
意见：
患者已行左半结肠癌根治术和第一次减灭手术，并完成4程PD-1抗体+CTLA-4抗体联合免疫治疗和6程PD-1抗体单药免疫治疗。CT复查提示脾脏前缘、肠系膜复查见多个结节，考虑转移可能，PCI<5 分。转移性结直肠癌一般治疗原则是有效的全身治疗的前提下再进行局部治疗；该病例在治疗过程中出现腹膜新发病灶，理论上不是局部治疗的最佳时机。但是考虑到目前肿瘤病灶相对局限，MSI-H结肠癌腹膜转移及粘液腺癌对全身治疗反应较差；患者目前一般情况尚可，治疗意愿积极。可考虑手术探查，争取减灭手术，术后使用FOLFOXIRI+贝伐或者 PD-1 抗体+呋喹替尼，2个月后复查。
第二次减灭手术治疗
1) 手术：2022-07-14 行剖腹探查术+腹腔肿物切除术+大网膜切除术+腹腔粘连松解术。
2) 术中探查：未见腹水，分离小肠系膜间及其与腹壁、结肠粘连，根据CT 所示肿物分别位于胰尾（2枚，质韧，大小约3*2cm 和1*1cm），横结肠系膜区 （1枚，质韧，大小约2.5*2.5cm），小肠系膜见一质韧结节（1枚，质韧，大小约1*0.5cm），均完整切除所见结节。再次仔细探查，未见明确肠系膜、腹膜、盆底转移；反复探查，未见明确肝S6结节，考虑为良性病变。未见肝、腹膜后淋巴结、盆底转移。患者术后恢复良好。
3) 术后病理提示：（大网膜组织）未见癌；（小肠系膜结节）未见癌；（横结肠系膜结节）粘液腺癌，符合肠腺癌转移、（胰尾结节）粘液腺癌，符合肠腺癌转移；（胰尾结节 2）未见癌。
后续治疗
1) 诊疗经过：2022-08-05至2022-10-15 予XELOX+ PD-1抗体治疗3程
2) 术后复查：2022-10-17 复查胸腹盆CT平扫+增强: 左半结肠及乙状结肠-直肠术后改变，子宫及双侧附件术后缺失,术区周围斑片状影，考虑术后改变可能，较前相仿。盆腔左侧结节，考虑转移瘤，较前增大。腹膜、大网膜不均匀稍增厚,可疑种植转移，建议复查。肝 S6 稍低密度结节灶,较前缩小,考虑转移可能，建议复查。患者肿瘤进展。
丁培荣教授查房分析3
意见：目前患者已行13程免疫治疗，一般情况尚可，整体耐受可。术后第三个月复查提示，有新发病灶，目前离第二次减灭手术时间较短，建议继续原方案治疗，密切观察病灶变化。
后续治疗
诊疗经过：
2022-10-20至2022-11-11行BEV+XELOX方案（BEV00mg dl+L-OHP150mgd1+卡培他滨 25g d1-14,3w ）减量化疗2程。
2022-12-07予XELOX+ PD-1抗体治疗治疗1程。
2023-01-10、2023-02-03 因疫情原因，于在当地医院继续行帕博利珠单抗 200mg免疫治疗2疗程，耐受可。
辅助检查：
2022-12-06 我院复查腹部MRI平扫+增强：直肠癌术后免疫治疗后腹盆腔多发转移再次术后复查，对比2022-10-14 CT:左半结肠及乙状结肠-直肠术后改变，子宫及双侧附件术后缺失，吻合口周围脂肪间隙欠清，考虑术后改变可能，较前相仿。盆腔左侧囊性结节，转移瘤治疗后改变?范围较前变化不明显。腹膜、大网膜不均匀稍增厚，较前变化不明显，种植转移待排，建议复查原肝 S6 结节灶现未见明确显示。余未见明显复发转移征象（图3）。
丁培荣教授查房分析3
1) 门诊体查：患者一般情况良好。阴道指诊入指6cm 可及阴道残端，局部未及肿瘤征象，肛门指诊入指 5cm 可及吻合口，光滑柔软，局部未及肿瘤复发，吻合口上方 2cm 处左侧壁外盆底可触及一囊性肿物，质韧偏软，无触痛，直肠黏膜光滑，指套无染血。
2) 意见：直肠吻合口左上方的囊性病灶呈逐渐增大趋势。MRI 呈现典型的粘液性肿瘤特征，考虑腹膜转移可能性大；建议手术探查。如对诊断有顾虑亦可先行病灶穿刺活检。如果病理检查高度提示肿瘤复发，建议考虑再次进行减瘤手术。
3) 会诊后影像学检查：
2022-12-13 经直肠彩超示盆腔左外侧实性结节，转移灶可能性大。入肛约 5.6cm 局部前壁肠壁增厚未除外种植灶（图4）。
2022-12-16 经直肠盆腔肿物穿刺活检术,病理结果回报:（盆腔肿物）镜下:穿刺纤维结缔组织中见大片粘液湖形成，大部分区域粘液湖内未见上皮细胞,小灶区域粘液湖可见印戒样细胞,结合病史,病变符合粘液腺癌。
4) 会诊后治疗：2023-01-10至02-03期间在当地医院接受了2个疗程的PD-1抗体免疫治疗。治疗过程顺利，患者耐受良好。
第三次减灭手术治疗
1) 手术：2023-03-01 剖腹探查+肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗术+左侧双J管置入术。
2) 术中探查：探查腹腔时未见腹水。小肠系膜与腹壁多处紧密粘连，且与左侧输尿管粘连明显。为解除该粘连，首先置入双J管后行粘连松解术，随后继续探查。发现小肠系膜和横结肠系膜各有一团质韧结节，分别大小约0.8×0.5cm和2×1.5cm。此外，盆底处亦可见一团结节，大小约2.5×1.8cm，与周围组织粘连紧密。未见肝脏、腹膜后淋巴结及盆底转移灶。分离小肠系膜之间的粘连及其与腹壁、结肠的粘连后，仔细探查其余区域，包括网膜、系膜及盆腔，均未见明显转移。
3) 术后病理提示：（小肠系膜节）两枚，镜下均为脂肪组织内纤维组织增生，并伴有大量炎症细胞（淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、组织细胞等）浸润，未见癌细胞。（盆底结节）显示炎症细胞浸润及少量增生的间皮细胞，未见癌细胞。（横结肠系膜淋巴结）两枚，其中有一枚显示为粘液腺癌转移，结合患者病史及免疫组化结果，符合肠腺癌转移的诊断。其余横结肠系膜脂肪组织未见癌细胞。
4) 术后并发症处理：
2023-03-11 患者出现腹痛，进食后恶心，呕吐于当地医院行急诊 CT示：小肠梗阻，肠粘连所致可能，右中腹粘连肠管可疑缺血，腹腔内多发渗出、积液。在当地医院住院，予禁食、抑酸、抑酶、抗感染、补液等处理后好转。
后续治疗
1) 术后复查：2023-04-03我院胸腹盆CT平扫+增强复查:左半结肠及乙状结肠-直肠术后改变，吻合口未见明确异常:子宫及双侧附件术后缺失，阴道残端未见肿物。腹膜、大网膜不均匀稍增厚，较前稍明显,考虑术后改变可能性大，建议复查。肠系膜区、腹主动脉旁淋巴结小部分较前稍增大，余大致同前
2) 诊疗经过：2023-04-03 至06-10予行 PD-1抗体（帕博利珠单抗 200mg） 免疫治疗3程，治疗过程顺利，患者耐受可。
3) 辅助检查：2023-07-03我院胸腹盆CT平扫+增强复查:对比2023-04-3CT结果，左半结肠及乙状结肠-直肠术后改变，吻合口未见明确异常。子宫及双侧附件术后缺失，阴道残端未见肿物。腹膜、大网膜不均匀稍增厚，较前稍减轻，考虑术后改变。肠系膜区、腹主动脉旁淋巴结，部分较前稍缩小，余大致同前。余未见明显复发转移征象。
4) 治疗期间CEA及CA19-9动态检测图（图5）
末次随访
辅助检查：2024-08-06我院胸腹盆 CT复查:左半结肠及乙状结肠-直肠术后改变，吻合口未见明确异常;子宫及双侧附件术后缺失，阴道残端未见肿物。腹膜、大网膜不均匀稍增厚，较前变化不明显，考虑术后改变可能性大，建议复查。双侧髂血管旁淋巴结，性质待定，大致同前。肠系膜区、腹主动脉旁淋巴结，反应性淋巴结?大致同前。余未见明显转移征象
病例小结
1) 诊疗时间轴（图6）
2) 诊疗心得：
本例患者于2018年10月外院行左半结肠癌接受根治性手术，术后病理显示为高至中分化腺癌，部分为粘液腺癌，pT4N0。在2021年随访复查发现腹膜转移。患者的肿瘤部位，病理类型和病理分期均是腹膜转移发生的高危因素。横结肠的解剖结构是腹膜转移高风险的重要因素，横结肠作为腹膜内位器官，通过横结肠系膜与腹后壁相连，具有较大的活动度，其中间部分甚至可下垂至脐或低于脐平面，这种解剖特点使得肿瘤细胞更容易在腹腔内扩散和定植。同时，此病例存在T4和部分粘液腺癌的情况，肿瘤侵及浆膜外以及粘液腺癌的特性，更易脱落定植于腹腔，腹膜转移风险增高。
在腹膜转移后，患者接受了第一次分子检测结果提示MSI-H（微卫星高度不稳定性）。dMMR（错配修复缺陷）或MSI-H状态通常提示肿瘤具有较高的突变负荷，表现为肿瘤细胞的高异质性和更强的抗原性。因此，dMMR/MSI-H的结直肠癌患者往往对免疫检查点抑制剂（如PD-1和CTLA-4抗体）敏感，免疫治疗成为其重要的治疗策略。患者在接受PD-1抗体免疫治疗的2年期间，多次影像学复查疗效评价为SD。患者来我院就诊后，评估腹膜PCI评分，具有达到R0切除的可能，遂进行了肿瘤减灭。考虑之前PD-1抗体单独使用效果有限，术后建议PD-1+CTLA-4联合免疫治疗4个疗程。从临床研究数据看，Checkmate-142研究显示PD-1抗体联合CTLA-4抗体后线治疗ORR显著高于PD-1抗体单药治疗（51% vs.31%）；而一线治疗双免疫治疗ORR高达69%，CR率13%，显著高于其他PD-1抗体单药治疗的研究。从队列研究和临床实践中也观察到PD-1抗体单药治疗失败后，联合CTLA-4抗体成功逆转了耐药，并获得了长期的肿瘤控制。因此，对于PD-1抗体治疗反应不佳或者耐药的患者，双免疫联合治疗可能是一个更好的治疗策略。但是遗憾的是患者对双免疫疗效一般，PFS仅 6 个月；这也与本团队既往研究一致，腹膜转移和粘液腺癌对免疫治疗效果较差。
患者第二次基因检测显示MSI转变为MSS，但是高突变负荷（TMB-H），且转移灶的免疫组化仍然提示为dMMR。MSI和MMR的检测，二者检测结果存在 1%～10% 的不一致率。主要的原因有如下几种可能：1）出现孤立 MSH6 丢失，MSH3 可以替代 MSH6 部分活化 MMR 系统而继续保留 MSS 状态；2）1/3 的 MLH1 突变为错义突变，可编码无功能蛋白。这时 IHC 检测 MLH1 表达阳性，但是实际为假阳性，MMR 蛋白并无功能，肿瘤为 MSI；3）MMR 蛋白 IHC 依赖于染色过程，可因染色质量不佳而造成 IHC 结果解读错误，同时IHC 也需要有经验的病理学家来进行判断；4）此外，也可因标本中肿瘤细胞数量过少而造成判断困难。回归到本病例中，患者在初次基因检测时提示为MSI-H，经过两年的免疫治疗后，整体治疗效果评价为SD，说明对于免疫治疗的反应仍较好。因此第二次基因检测的结果提示为MSS，这可能是由分子检测组织质量、肿瘤部位异质性或治疗后的基因改变等原因引起的。因此在出现这种情况下，要从患者的治疗反应以及TMB等因素，来确定免疫治疗的使用。
对于局限性腹膜多发转移患者，减灭手术被认为是控制肿瘤负荷和延长无进展生存期（PFS）的重要手段。以色列的 Nissan A等人发现那些二次CRS+HIPEC手术的患者比未二次手术的患者中位生存期延长了17个月。此外，当将二次CRS+HIPEC手术与单次CRS+HIPEC手术进行比较时，DFS的差异无统计学意义（分别为9.6个月和12个月）。初始和二次CRS+HIPEC的复发率也无显著性差异（分别为52.7%和46.7%）。这一数据表明，就肿瘤结果而言，二次CRS+HIPEC程序与初始CRS+HIPEC有类似的生存获益。同时，大部分的腹膜转移复发，多是PCI<10分，因此仍然具有达到R0切除的CRS。此外，CRS能否达到R0切除和腹膜转移复发间隔时间都是影响患者OS的重要因素。
总之，本例横结肠癌根治术后腹膜转移的患者在治疗过程中，多次的肿瘤减灭手术在控制局限性腹膜转移中发挥了重要作用，免疫治疗联合靶向、化疗的综合性方案也起到了疾病控制的作用。该病例强调了多学科会诊和个体化治疗策略在dMMR/MSI-H、TMB-H结直肠癌患者中的重要性，同时展示了手术与内科治疗结合的综合治疗优势。
苏公网安备32059002004080号
