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十邑论坛第292期｜结直肠癌治疗前沿：RESET-c研究与LARC观察等待策略汇总分析

04月29日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛为您带来2025 ASCO GI会议上关于结直肠癌治疗前沿的两项快速口头摘要解读：评估单周期新辅助帕博利珠单抗用于dMMR结肠癌的RESET-c研究，以及比较观察等待（W&W）与全直肠系膜切除术（TME）用于全程新辅助治疗（TNT）后获得深度缓解的局部晚期直肠癌（LARC）患者的CAO/ARO/AIO-12与OPRA研究汇总分析。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授进行相关研究解读。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

结直肠癌（CRC）治疗策略持续演进，特别是在局部进展期疾病的管理上，精准化和个体化正引领新的方向。其中两个领域的研究进展尤为引人注目：一是针对dMMR结肠癌，RESET-c研究正在评估短程新辅助免疫检查点抑制剂的应用潜力；二是在局部晚期直肠癌（LARC）中，对于经全程新辅助治疗（TNT）获得临床完全缓解（cCR）或接近完全缓解（nCR）的患者，观察等待（W&W）策略与标准的全直肠系膜切除术（TME）之间的抉择，正通过新的数据得到深入探讨。这些研究不仅为优化dMMR结肠癌的治疗方案带来启示，也为推进LARC患者的器官保留策略提供了重要的循证依据和新的视角。

单周期新辅助帕博利珠单抗在dMMR结肠癌中的应用：RESET-c研究的探索

新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）已在局部晚期dMMR结直肠癌的治疗中展现出令人鼓舞的疗效，但关于最佳治疗周期、方案选择及精确的疗效评估策略尚待明确。鉴于多数现有研究倾向于采用较长疗程或联合免疫治疗方案，RESET-c研究应运而生，旨在探索一种更为精简的治疗模式以期降低潜在毒性风险与经济负担。这项前瞻性研究的核心目标是评估单周期新辅助帕博利珠单抗在I-III期dMMR结肠癌患者中的疗效与安全性，从而为短程、单药免疫治疗策略的可行性提供初步的临床证据。

RESET-c研究纳入了经确认的I-III期dMMR结肠癌患者。依据研究方案，患者接受单次帕博利珠单抗输注，并在治疗后3至5周内接受根治性手术切除。所有患者在术前均需通过CT扫描及结肠镜检查进行严格的疗效再评估。同时，研究在基线、术后或肿瘤复发时系统收集血液样本，用于后续的ctDNA分析。该研究将病理完全缓解（pCR）率设定为主要研究终点，并将安全性、无病生存期（DFS）及总生存期（OS）等作为重要的次要观察指标（图1）。

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图1. RESET-c研究设计

截至数据分析时，研究共入组85名患者，除1例因个人原因未行手术外，84例患者完成了计划的帕博利珠单抗治疗及手术，并被纳入疗效评估集。患者基线特征显示中位年龄为74岁，女性患者占多数，肿瘤原发灶多位于右半结肠，且60%的患者临床分期为III期。疗效结果显示，在整体可评估人群中，pCR率达到44%，主要病理缓解率为57%。尤为关键的是，研究观察到pCR率存在显著的临床分期依赖性：I期与II期患者合并pCR率高达61%，而III期患者的pCR率则为33%。安全性方面，研究未识别出新的非预期安全信号，8%的患者报告了III级不良事件，其中4例被判定为免疫相关。其中有两名年龄均超过80岁的患者于术后30天内不幸死亡，报告指出其死亡与免疫治疗存在关联。在随访期间，尚未观察到肿瘤复发或进一步的患者死亡事件（图2, 3）。

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图2. RESET-c研究结果

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图3. RESET-c研究结果

RESET-c研究初步证实，单周期新辅助帕博利珠单抗治疗局部dMMR结肠癌有效且安全。尤其在I/II期患者中，该短程单药方案即诱导高pCR率，提示部分患者或可避免长期/联合治疗。然而，pCR率显著依赖于临床分期（III期较低），凸显了分层管理的必要性，可能需对III期患者优化或强化治疗。未来研究将整合内镜、ctDNA等多模态评估以开发精准疗效预测工具，这不仅有助于优化术前决策，其实现的高pCR率也为探索结肠癌器官保留奠定了理论基础。

局部晚期直肠癌全程新辅助治疗后反应评估与管理策略：CAO/ARO/AIO-12与OPRA研究汇总分析的启示

全程新辅助治疗（TNT）的应用显著提升了LARC患者的pCR与cCR率。然而，对于达到cCR或接近完全缓解（nCR）的患者群体，后续最优管理策略——即刻行TME抑或采取观W&W——已成为临床实践中的核心议题。W&W能避免手术及相关影响，但有局部复发风险，直接比较两者的RCT难以进行。一项汇总CAO/ARO/AIO-12研究（基于病理评估后行TME）与OPRA研究（基于临床评估后选择性W&W，TNT方案更长）数据的分析，旨在比较这两种管理策略的肿瘤学结局。

这两项研究均为II期多中心临床试验，聚焦于接受TNT治疗的II/III期LARC患者，并将DFS作为主要终点。尽管研究设计存在共性，但在TNT具体方案、疗效评估时点与方法学，以及基于评估结果的后续管理决策上存在关键性差异。AIO-12研究规定，患者在完成TNT后约6周内均接受TME手术，疗效评估主要依据术后病理结果，将反应程度划分为pCR、中等反应或不良反应。相较之下，OPRA研究则在TNT结束后中位数8周时进行全面的临床再评估，基于临床判断将疗效分为cCR、nCR或不完全反应；仅对达到cCR或nCR的患者提供W&W选项，而对于反应不完全者则推荐行TME。此外，OPRA研究的TNT方案包含了更长周期的全身化疗。这种研究设计上的固有差异，使得该汇总分析能够间接比较两种截然不同的管理方案：一种是以病理确认为基础、倾向于普遍手术的策略（AIO-12模式），另一种则是以临床评估为导向、实施选择性W&W的策略（OPRA模式）（图4）。

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图4. CAO/ARO/AIO-12研究和OPRA研究设计

该汇总分析揭示了多项重要结果。OPRA研究的W&W策略使器官保存率较AIO-12研究的pCR率近乎翻倍，显著提升了器官保留潜力。核心生存结局方面，尽管研究间存在差异，两种管理策略（即刻TME vs. 选择性W&W）在DFS、OS等主要终点上无显著不同（图5）。生存结果与缓解深度（病理或临床评估）密切相关；尤其值得关注的是，nCR患者采用W&W策略的生存结局与中等病理缓解后接受TME者相当，有力支持了W&W对nCR患者的安全性与可行性。W&W实践中（OPRA数据），超80%符合条件者选择该策略，虽约半数出现局部复发，但大多可通过挽救手术有效控制且不影响长期生存，同时超半数患者维持持久缓解，成功避免手术。此外，OPRA研究中更长的TNT方案并未带来额外生存获益，提示未来或可优化TNT周期以减少毒性。

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图5.研究生存结果

这项汇总分析为LARC患者在TNT取得良好反应后的管理决策提供了极具价值的见解。分析结果有力地支持，对于经过严格、多模态临床评估确认达到cCR或nCR的患者，W&W可被视为一个安全的治疗选项。尽管W&W策略伴随着较高的局部复发风险，但现有数据表明，在密切监测和适时、有效的挽救性手术干预下，这种风险似乎并未转化为长期的生存劣势。因此，W&W策略在显著增加器官保留机会、改善患者生活质量方面的优势得以凸显。研究结果同时强调了精准的临床评估能力和系统化的密切随访监测方案在W&W实践中的核心地位，提示未来研究需致力于提高cCR评估的准确性，例如通过整合先进影像学技术、内镜活检以及ctDNA等生物标志物检测手段。此外，关于TNT持续时间的观察结果，也为未来探索更为优化、可能更为精简的TNT方案（提供了线索。特别是nCR患者在W&W管理下获得与中等病理反应后手术患者相似的生存结局，这一发现进一步挑战了“所有非pCR患者均需手术”的传统观念，为更广泛的LARC患者群体保留器官功能带来了新的希望。

综合来说，这两项研究共同揭示了CRC治疗领域迈向个体化及生活质量优先的演进趋势。RESET-c研究不仅验证了短程新辅助免疫检查点抑制剂在dMMR结肠癌中的治疗潜力，更启示了在该亚型中探索器官保留策略的前景，尽管这有赖于更精准的反应评估工具及长期的循证数据支持。与此同时，对CAO/ARO/AIO-12与OPRA研究的汇总分析，为LARC的W&W策略提供了更高级别的证据，证实对于经过严格筛选与密切监测的临床cCR/nCR患者，W&W是安全且有效的管理选项，能在不损害肿瘤学预后的前提下显著提高器官保留率。

展望未来，针对dMMR结肠癌，亟需进一步优化新辅助治疗方案，并致力于开发、验证如ctDNA等可靠的反应评估生物标志物，同时通过长期随访确认短期疗效的持久性。对于LARC的W&W实践，则需着力于标准化其入组标准、评估方法及监测流程，并启动前瞻性研究以深入阐明延迟挽救手术的长期影响，以及不同TNT方案对W&W资格和最终结局的具体作用。最终，整合MDT的专业智慧、充分考量并尊重患者的个体意愿，将是实现结直肠癌精准治疗，达成肿瘤控制与生活质量最佳平衡的基石。

责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong