胆道系统恶性肿瘤（BTC）因其解剖复杂性、早期症状隐匿及高度侵袭性，始终是肿瘤治疗领域的重大挑战。据统计，全球胆管癌（CCA）发病率近十年上升超过40%，但患者5年生存率仍不足20%。尤其对于不可切除的肝门型及转移性病变，传统放化疗的局部控制率不足30%，且存在肝毒性显著、治疗周期冗长等局限。近年来，随着放射治疗技术的革新与免疫疗法的突破，立体定向体部放射治疗（SBRT）、质子束治疗及免疫联合放疗等策略逐渐成为破局关键。本文将结合最新临床研究，深入解析这些前沿技术如何重构胆道癌治疗格局。
不可切除胆管癌患者行原位肝移植联合立体定向体部放射治疗（SBRT）的单中心经验
Single center experience using stereotactic body radiation therapy (SBRT) on orthotopic liver transplant protocol for unresectable cholangiocarcinoma
影响因子:2.7（Q1）；
期刊：HPB
日期：2024；
DOI：10.1016/j.hpb.2023.12.004
胆管癌（CCA）的发病率和死亡率持续上升，但其仍属罕见恶性肿瘤，缺乏可干预的危险因素且预后不良。大多数CCA起源于肝外胆管，其中又以肝门周围区域最为常见。对于无大血管侵犯且肝功能良好的局限性病变患者，肝切除术仍是最具治愈潜力的选择。然而多数患者无法满足切除指征，而新辅助放化疗（CRT）后行原位肝移植（OLT）为严格筛选的患者群体提供了最具前景的治疗方案。
2012年，本机构创新性地将消融剂量立体定向体部放射治疗（SBRT）联合巩固化疗（CHT）作为移植桥接治疗，纳入肝门型和肝内型CCA的OLT方案。目前全球仅少数中心将SBRT（替代传统分割放疗）整合至OLT方案中。本文旨在报告本机构OLT术前新辅助SBRT的临床实践经验。
本研究为单中心回顾性病历分析，纳入20122019年间某三级医疗中心接受原位肝移植（OLT）方案治疗的患者。治疗方案包括术前立体定向体部放射治疗（SBRT，40–50 Gy/5次分割），序贯巩固化疗（CHT）直至疾病进展或接受OLT。通过对数秩检验（log-rank test）和Cox比例风险回归模型（Cox proportional hazards regression）比较无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。
共纳入26例患者（84.6%为肝门型，15.4%为肝内型）。8例（30.8%）患者接受SBRT后出现急性毒性反应，主要为1级恶心。9例（34.6%）完成OLT，其中4例（44.4%）达到病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）。5例（55.6%）OLT患者（含2例pCR）术后中位49.9周出现复发。OLT组与脱落组3年OS分别为75% vs. 9%（p < 0.0001）。在仅肝门型肿瘤亚组中，达到pCR患者的OS具有统计学差异（p = 0.014）。
新辅助CRT序贯OLT为CCA患者提供了最佳无病生存机会。术前SBRT虽在临床实践中应用较少，却是本中心OLT方案的核心构成。本中心经验表明，新辅助SBRT具有可行性且耐受性良好，联合巩固系统治疗可实现44%的病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）率，其生存结局与采用非SBRT技术的OLT方案相当。
现行多数OLT方案采用常规分割放疗（1.8–2.0 Gy/次）联合同步系统治疗。一项针对不可切除肝门型CCA行OLT的荟萃分析显示，约2/3患者（272/428）接受新辅助CRT，其中75%（203/272）遵循梅奥方案（40–55 Gy/30次每日两次分割，持续5-FU化疗后行近距离推量放疗）。与之相比，SBRT通过大分割消融剂量（ablative doses）显著缩短放疗周期（从常规分割的3-5周缩减至7-12天），并加速向巩固化疗（CHT）过渡。该技术凭借其优越的肿瘤消融效应，已被广泛应用于根治性治疗。
本中心OLT患者1年及3年OS分别达100%与75%，印证大容量移植中心的治疗优势。Cambridge的荟萃分析显示，不同分割方案新辅助CRT后OLT的1年和3年OS分别为82.8%与65.5%。本队列中位移植等待时间达61.4周，2例术后发现淋巴结转移（1例术前已知门脉淋巴结阳性，1例隐匿性转移），凸显影像评估的局限性。脱落组患者3年OS仅9%，主要进展模式为肝内（7例）与腹膜播散（3例），反映CCA区域性浸润特性。即使接受SBRT-CHT，局部控制仍是最大挑战。亟待开发新型局部与系统治疗策略。
转移性胆道系统恶性肿瘤患者中纳武利尤单抗（Nivolumab）联合/不联合伊匹木单抗（Ipilimumab）序贯立体定向体部放射治疗（SBRT）的随机II期临床研究
Nivolumab with or without Ipilimumab Combined with Stereotactic Body Radiotherapy in Patients with Metastatic Biliary Tract Cancer: A Randomized Phase 2 Study
影响因子:10.0（Q1）；
期刊：Clin Cancer Res
日期：2024；
DOI：10.1158/1078-0432.CCR-24-0286
【目的】：本研究旨在评估纳武利尤单抗（Nivolumab）联合/不联合伊匹木单抗（Ipilimumab）序贯立体定向体部放射治疗（Stereotactic Body Radiotherapy, SBRT）在经治转移性胆道系统恶性肿瘤（metastatic Biliary Tract Cancer, mBTC）患者中的临床获益。
【患者与方法】：本研究为一项采用Simon两阶段最优设计的II期随机试验，要求每组在第二阶段完成后需纳入36例可评估患者。研究于2018年9月至2022年1月共纳入61例患者，按1:1比例随机分配至以下两组：接受立体定向体部放射治疗（SBRT，第1天对原发灶或转移灶单次照射15 Gy）联合纳武利尤单抗（3 mg/kg静脉注射，第1天启动且每2周一次），以及联合或不联合伊匹木单抗（1 mg/kg静脉注射，第1天启动且每6周一次）。主要终点为临床获益率（CBR），定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定患者的百分比。是否继续纳入患者进入第二阶段取决于第一阶段的临床获益率结果。
【结果】：42例接受SBRT联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗治疗的患者临床获益率（CBR）为31.0%（95%置信区间[CI], 17.6–47.1），其中5例患者（11.9%）达到部分缓解，中位缓解持续时间为4.4个月（范围：1.1–21.5）。19例接受SBRT联合纳武利尤单抗单药治疗的患者组因CBR为10.5%（95% CI, 1.3–33.1）未达预设阈值，于初始阶段结束后提前关闭。不良事件根据美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准第4.0版进行分级，SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组和SBRT/纳武利尤单抗组分别有13例（31%）和3例（16%）患者发生≥3级治疗相关不良事件，其中SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组出现1例免疫相关性肝炎致死事件。
【结论】：SBRT联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗的治疗方案耐受性良好、可行，并在转移性胆道癌（mBTC）患者亚组中显示出治疗反应。
无基准标记物呼吸门控质子束治疗肝内胆管癌的临床研究
Respiratory-gated proton beam therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma without fiducial markers
影响因子:3.3（Q1）；
期刊：Radiat Oncol
日期：2024；
DOI：10.1186/s13014-024-02550-2
肝内胆管癌（ICC）占原发性肝癌的10%-20%，是仅次于肝细胞癌的第二常见肝脏肿瘤。肝内及肝门部胆管癌（包括晚期不可切除病变）预后极差，5年生存率仅为5%-10%，而根治性手术切除被视为实现长期生存的唯一手段。然而50%-90%的胆管癌患者在就诊时已处于不可切除阶段。
传统上，因难以降低肝脏受照剂量，姑息性放疗是ICC的主要放射治疗方式。研究表明，强化剂量放射治疗可显著延长患者生存期。然而，在光子治疗中，为避免放射性肝损伤，大体积肿瘤难以采用SBRT治疗。肿瘤大小限制了背景肝区的保护，尤其在不可手术ICC中更为突出。质子束治疗的生物有效性略高于光子治疗（约为1.1倍），且基于布拉格峰（Bragg peak）的物理特性可显著减少对正常肝脏的损害。多项研究证实，联合基准标记物植入的质子束治疗对ICC具有显著疗效。
本院采用基于四维计算机断层扫描（4D-CT）的治疗计划系统，结合呼吸同步质子束照射及每日CT图像引导定位技术，实现了无需基准标记物的肝脏质子束治疗。本研究旨在分析本院ICC患者接受质子束治疗的疗效与不良事件，并与文献报道结果进行对比。
2011年10月至2022年2月期间，本机构共纳入24例患者（中位[范围]年龄71[41-88]岁），其中12例经病理确诊为肝内胆管癌（ICC）。所有患者均接受呼吸门控质子束治疗，总剂量为48-83.6（相对生物效应剂量，RBE），分20-38次完成，治疗计划基于四维计算机断层扫描（4D-CT）制定。中位随访时间为18.5个月（范围：2.0-74.0个月），中位肿瘤大小为41 mm（范围：10-134 mm）。根据Child-Pugh分级，21例为A级，3例为B级。局部进展定义为照射肿瘤的任何体积增大。
全组患者中位生存时间为28个月。Kaplan-Meier法评估的2年总生存率、无进展生存率及局部肿瘤控制率分别为51%、26%与73%。局部肿瘤控制率不劣于既往使用基准标记物的研究报道。1例患者出现4级胸腔积液，但其是否与质子束治疗相关尚不明确。
研究表明无基准标记物的呼吸门控质子束治疗是肝内胆管癌（ICC）一种有效且微创的治疗选择，其不仅显示出提升局部控制率的潜力，同时具备可耐受的不良反应特征。
总结
胆道癌治疗的范式革新正以"精准"与"协同"为轴心展开。三项关键研究揭示了不同维度的突破：
SBRT在肝移植桥接治疗中的突破性价值
免疫放疗联合的"双刃剑"效应
质子治疗的"无创革命"
这些进展背后仍存挑战：肝移植患者的长期复发风险（55.6%术后复发）、影像评估的局限性（2例淋巴结转移），以及免疫联合方案的毒性管理难题。未来方向可能聚焦于生物标志物指导下的分层治疗、放疗与靶向药物的时序优化，以及人工智能辅助的剂量雕刻技术等。新辅助治疗在胆道癌治疗中显现生存获益潜力。
作者简介
医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
山西白求恩医院肿瘤中心副主任
消化肿瘤科主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
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