在 HER2 阳性早期乳腺癌的治疗中，奈拉替尼作为不可逆泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过阻断HER1/2/4信号通路，显著降低HER2+早期乳腺癌患者的远期复发风险。ExteNET试验证实，其可使HR+患者的5年无浸润性疾病生存率（iDFS）提升5.1%，成为欧洲和美国获批的扩展辅助治疗选择1。然而ExteNET研究中17% 的患者因腹泻停药，因此如何有效管理腹泻，成为提升奈拉替尼耐受性的关键临床问题。为破解这一难题，国际多中心II期CONTROL试验（NCT02400476）应运而生，旨在探索抗腹泻预防策略（包括药物预防和剂量递增）对奈拉替尼相关腹泻的改善效果2。该试验首次系统性评估了多种干预措施，为临床实践中优化奈拉替尼治疗提供了关键证据。
CONTROL研究：从疗效突破到安全性优化，多队列试验探索腹泻管理策略
CONTROL 研究纳入563 例与ExteNET试验人群相同的患者群体，即Ⅰ-Ⅲc 期HER2阳性乳腺癌，且在入组研究前 1 年内已完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗，或因出现副作用而提前停用曲妥珠单抗。允许患者之前接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗。患者分为 6 个队列，每日接受奈拉替尼治疗，疗程为 1 年（连续13个周期，每个周期28天）。在队列 1 - 4 中，患者起始口服奈拉替尼 240mg /天，并联合强制使用的止泻方案；队列 5 和 6 则采用奈拉替尼剂量递增（DE）方案，且不强制进行预防用药。
药物预防组
队列1（L组）：洛哌丁胺强制预防（第1-14 天 4mg tid，第15-56 天 4mg bid）；
队列2（BL组）：洛哌丁胺+布地奈德（9mg qd，第 1-28 天）；
队列3（CL组）：洛哌丁胺+考来替泊（2g bid，第 1-28 天）；
队列4（CL-PRN组）：考来替泊+洛哌丁胺按需使用（PRN）。
剂量递增（DE）组：
队列5（DE1组）：奈拉替尼剂量递增（第1周120mg/day，第2周 160mg/day，之后 240mg/day）；
队列6（DE2组）：奈拉替尼剂量递增（第1-2周160mg/day，第3-4 周 200mg/day，之后 240mg/day）。
图1 治疗队列和时间表
主要终点为研究期间出现的≥3级腹泻发生率。次要终点包括严重不良事件（AE）和关注的不良事件的评估，以及腹泻发生率和严重程度的评估。此外，患者报告的健康相关生活质量（HRQoL）数据作为探索性终点进行收集和分析。
患者与治疗情况
共有 563 名患者被纳入 6 个不同队列（图 1）。该研究于 2015 年 2 月至 2021 年 4 月开展。超过四分之三的患者患有激素受体阳性疾病，73% 的患者在确诊时为 II 期或 III 期肿瘤（表 1）。分别有 98% 和 31% 的患者此前接受过紫杉烷类和蒽环类化疗。所有患者均曾接受曲妥珠单抗治疗，54% 的患者此前接受过帕妥珠单抗治疗（表2）。
研究处置情况总结见表 3。L 组、BL 组、CL 组、CL - PRN 组、DE1 组和 DE2 组患者接受奈拉替尼治疗的平均（标准差）时长分别为 7.3（5.5）个月、10.1（4.2）个月、9.3（4.7）个月、9.3（4.6）个月、10.1（3.8）个月和 9.4（4.7）个月。
治疗期间出现的腹泻特征
主要终点即≥3 级腹泻，在 L 组、BL 组、CL 组、CL - PRN 组、DE1 组和 DE2 组患者中的发生率分别为 31%、28%、21%、33%、13% 和 27%（表 4）。CONTROL 研究的任何队列中均未出现 4 级腹泻。按需使用洛哌丁胺很常见，在仅按需使用洛哌丁胺的队列中，首次使用洛哌丁胺的时间较早（CL - PRN组、DE1 组和DE2组的中位时间分别为 3.0 天、5.5 天和 4.0 天；表 4）。
表4 患者治疗中出现的腹泻特征
在整个研究队列中，L 组、BL 组、CL 组、CL - PRN 组、DE1 组和 DE2 组分别有 55%、81%、71%、72%、78% 和 74% 的患者完成了 1 年的治疗（表 3）。L 组、BL 组、CL 组、CL-PRN 组、DE1 组和 DE2 组因腹泻停药的患者比例分别为 20%、11%、4%、8%、3% 和 7%（图2）。
图2 在 CONTROL 队列中因腹泻而停止治疗的情况
既往使用帕妥珠单抗对腹泻的影响
在所有队列中，超过 50% 的患者在入组研究前接受过帕妥珠单抗治疗（表2）。无论患者此前是否接触过帕妥珠单抗，3 级腹泻的发生率和因腹泻停药的比例总体相似。此前使用过过帕妥珠单抗似乎并未影响奈拉替尼的治疗时长。
非腹泻AEs
除腹泻外，各队列中最常见的AEs依次为恶心、便秘和疲劳。接受强制使用洛哌丁胺的患者似乎比按需使用洛哌丁胺的患者更容易出现便秘。研究中未报告死亡病例。
HRQoL
441 例患者进行了HRQoL评估，所有队列患者在治疗初期（第2周期）均出现HRQoL评分短暂下降，主要体现在体力状态和肠道症状维度。然而，随着时间推移，评分逐渐恢复至基线水平，DE1组与其他队列无显著差异。这一发现提示，尽管腹泻等AE难以完全避免，但通过主动管理策略可最大限度减少对患者长期生活质量的影响。
临床启示：从试验证据到个体化管理策略升级
胃肠道毒性（主要表现为腹泻）是小分子TKIs治疗常见的副作用。腹泻不仅会降低患者的HRQoL，还可能导致治疗中断或提前停药，最终影响治疗效果。若腹泻管理不当或需住院治疗，还会带来直接和间接的经济负担。因此，腹泻管理是癌症治疗的重要环节。
此前有报道称，基于作用机制的止泻干预措施可减轻治疗相关腹泻3。CONTROL研究的最终报告进一步证实，与ExteNET试验相比，该研究中所有考察的策略均降低了3级腹泻的发生率。除一种策略外，其他所有策略均减少了腹泻相关的停药情况，且所有方法均延长了治疗时间。为期2周的DE1方案（按需使用洛哌丁胺）在降低3级腹泻发生率（CONTROL：13%，ExteNET：40%）和早期腹泻相关停药率（CONTROL：3%，ExteNET：17%）方面表现尤为突出1,2。尽管CONTROL研究所有队列的中位治疗时间相似，但BL队列和为期2周的DE1队列的数据分布最为集中，表明这些队列的患者依从性更好。此外，采用2周DE1方案递增奈拉替尼剂量的患者中，完成1年治疗的比例更高：DE1队列中，至少75%的患者接受奈拉替尼治疗的时间超过11.1个月，而ExteNET试验中完成至少11个月治疗的患者比例仅为62%。尽管不同设计的研究及不同患者群体之间的比较需谨慎进行，但与其他TKIs相比，奈拉替尼的剂量递增策略似乎能降低腹泻的发生率4。值得注意的是，采用按需使用洛哌丁胺控制腹泻的剂量递增策略，避免了额外止泻药物的使用，且与强制预防性止泻方案的队列相比，便秘发生率更低。
在所有队列中，既往是否使用帕妥珠单抗对腹泻发生率、早期停药率或治疗持续时间均无影响。此外，所有止泻策略在治疗期间均能使HRQoL保持相对稳定。尽管本试验并非旨在有力地比较不同预防策略下患者报告的结局，但在研究期间，各队列之间的HRQoL未见明显差异。基于CONTROL试验的结果，美国奈拉替尼的药品标签现已将强制洛哌丁胺预防方案和CONTROL研究中的2周DE1方案均列为减轻腹泻的策略5。
小结
腹泻是奈拉替尼治疗可预测且可管理的副作用，通常在治疗开始后不久出现，在治疗后期很少发生，且首次发作后很少复发。CONTROL研究中描述的预防和剂量递增策略可有效减轻腹泻，有望在 HER2 阳性乳腺癌的扩展辅助治疗中降低腹泻的影响，从而优化治疗时长。
1. Mortimer J, Di Palma J, Schmid K, et al. Patterns of occurrence and implications of neratinib-associated diarrhea in patients with HER2-positive breast cancer: analyses from the randomized phase III ExteNET trial. Breast Cancer Res. 2019;21:32. doi: 10.1186/s13058-019-1112-5.
2. Chan A, Ruiz-Borrego M, Marx G, et al. Final findings from the CONTROL trial: Strategies to reduce the incidence and severity of neratinib-associated diarrhea in patients with HER2-positive early-stage breast cancer. Breast. 2023;67:94-101. doi:10.1016/j.breast.2022.12.003
3. Barcenas C.H, Hurvitz S.A, Di Palma J.A, et al. Improved tolerability of neratinib in patients with HER2-positive early-stage breast cancer: the CONTROL trial. Ann Oncol. 2020;31:1223–1230. doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.012.
4. Ustaris F, Saura C, Di Palma J, et al. Effective management and prevention of neratinib-induced diarrhea. Am J Hematol Oncol. 2015;11:13–22.
5. Food & Drug Administration. 2021. Nerlynx Highlights of Prescribing Information.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208051s000lbl.pdf
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