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罗婷教授:从“成药难”到“精准选”,PIK3CA靶向治疗迈入实用化阶段

05月06日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着伊那利塞作为高选择性PI3Kα抑制剂在我国获批上市并进入临床应用阶段,PIK3CA突变不再是仅供预后参考的分子事件,而成为指导一线靶向治疗的关键生物标志物。药物研发与检测技术的“双轮驱动”,正在加速精准治疗从理念走向实践。对此,【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院罗婷教授,从药物开发视角深入剖析PIK3CA靶点的研发挑战,并就伊那利塞(Inavolisib)在临床落地后对精准诊疗生态的推动意义进行解读。

靶点复杂、毒性限制、开发难度高:PIK3CA为何“难以成药”?

罗婷教授:PIK3CA虽然是乳腺癌中最常见的基因突变之一,但长期以来却被视作“难以成药”的靶点,其背后的原因可以从以下几个方面来理解。

首先是靶点本身的复杂性。PIK3CA基因编码的p110α蛋白是PI3K/AKT/mTOR(即PAM)通路中关键的催化亚基,而PAM通路参与细胞的增殖、生长、代谢及凋亡调控等多个核心生物过程[1]。这种通路的广泛性意味着在开发靶向药物时,不仅需要确保对PI3Kα突变亚型的精准抑制,还要尽可能避免对其他亚型产生非特异性抑制,从而增加了开发难度。

其次是药物设计本身面临的技术壁垒和高昂的研发成本。开发能够特异性结合并有效抑制PI3Kα突变体的小分子药物,需要高度复杂的分子设计和验证体系,必须依赖经验丰富的多学科团队共同攻关。

第三个挑战来自于药物的安全性和耐受性问题。PAM通路在机体血糖代谢中也发挥重要作用[2],因此PI3K的抑制往往伴随高血糖等代谢不良反应,显著限制了其临床应用。此外,早期的PI3K抑制剂还被发现可引发免疫抑制、心血管不良事件等系统性毒性,进一步增加了用药管理难度。

第四,疗效方面也存在局限。PI3K的抑制可能激活其他信号通路的代偿性反应,从而削弱其抗肿瘤效果。因此,提升药物的选择性、效力以及对信号通路的调控能力,是未来优化策略的重要方向。

在这样的背景下,伊那利塞的出现无疑是一项突破。作为新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂,伊那利塞不仅能精准靶向PIK3CA突变蛋白,还可促进其降解,从源头阻断PAM通路异常激活。这种机制显著增强了治疗效果,同时扩大了药物的安全性窗口,为PIK3CA突变人群提供了更具前景的治疗选择。

从检测前移到策略优化,推动精准诊疗生态构建

罗婷教授:从当前临床实践来看,伊那利塞的出现为内分泌治疗耐药且携带PIK3CA突变的激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2−)晚期乳腺癌患者提供了全新的治疗选择,同时也推动了传统治疗路径的优化。

一方面,PIK3CA基因突变检测将成为制定治疗方案的关键前提。通过检测明确突变状态,临床医生可以精准筛选出可能从伊那利塞联合治疗中获益的患者,从而制定更具靶向性的治疗方案。这不仅有助于提升治疗效率,也能减少患者因接受无效治疗所带来的时间与经济负担,真正实现个体化治疗的落地。

另一方面,伊那利塞的临床应用也在促进以PIK3CA为核心的伴随诊断体系建设,推动多学科协作模式不断深化。包括肿瘤科、病理科、精准检测科室在内的多学科团队,需要在诊断评估、治疗决策、疗效监测等环节实现信息共享与紧密配合,形成更加系统化、协同化的精准诊疗生态。未来,围绕伊那利塞及其靶点的深入研究,也将进一步推动跨学科基础研究与临床转化的结合,助力HR+/HER2−乳腺癌精准治疗体系的持续完善与发展。

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):673-692.
[2] Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.

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专家简历

专家介绍

罗 婷
四川大学华西医院

乳腺疾病中心副主任

主任医师,医学博士,硕士生导师

四川省学术和技术带头人后备人选
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会(CBCS)委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会秘书长
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会副会长
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委、青委主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
第三届“人民好医生·金山茶花计划”乳腺癌领域杰出贡献奖

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05月09日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
PIK3CA靶向治疗迈入实用化阶段
05月07日
李海志
常州市中医院 | 乳腺外科
需要精准的基因检测。
05月07日
武亚东
首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤外科
好好学习天天向上